APOBEC3A ja HPV . Tietoa vuodelta 2018

https://www.researchgate.net/publication/322684866_Human_Papillomavirus_16_E7_Stabilizes_APOBEC3A_Protein_by_Inhibiting_Cullin_2-dependent_Protein_Degradation?_sg=-ILTXiiOUl5971wJT5beTOPYwN0FiEt7KGYs8llf7ldOzmUEQjdPa1RGHy_JcsnhAqkjPXRb58ieK-E8ENSbt28AlR8r [accessed May 26 2018].

Suomennsota. Tiivistelmä  

 ABOBEC3-mutaation leimaa on huomattu  ihmisen useissa syöpägenomeissa , myös HPV-viruksen aiheutamissa kervikaalisyövissä ja pään ja kaulan alueen syövissä. Kuitenkaan ei ole aiemmin löydetty sitä käyttövoimaa,  joka edistää A3-aktiivisuuden suistumista  kohdemolekyylin kimpusta  ABOBEC on  antivirustekijä, jonka  pitäisi voittaa dsDNA-virusta. 

. 

( Linkissä lisätietoa HPV rakenteesta:HPV-16 genome and transforming activity of E6 and E7. The left panel shows the ϳ 8000-bp map of this oncogenic DNA virus and its genes. In the right panel , the key functions of the early and late genes are listed)

 https://www.researchgate.net/profile/Angelika_Riemer/publication/45113419/figure/fig1/AS:307360930254856@1450291964254/HPV-16-genome-and-transforming-activity-of-E6-and-E7-The-left-panel-shows-the-j-8000-bp.png

 

Tutkijaryhmä raportoi erään mekanismin, jolla A3A  eli APBOBEC3A-proteiinipitoisuudet dramaattisesti lisääntyvät  HPV-positiivisissa keratinosyyteissä. Korkean riskin (mutta ei matalan riskin)  HPV-viruksen onkoproteiinin E7   ilmentymä pidensi merkitsevästi  A3A- proteiinin puoliintumisaikaa ihmisen keratinosyyteissä  ja HPV-positiivissa syöpäsolulinjoissa.  Tutkijat kartoittivat  virusonkogenista E7 erästä ubikitiini-proteiiniligaasia (nimeltä CUL2) sitovan domeenin; tämä virusonkogeeni E7   näytti olevan tärkeä A3A- proteiinin stabiloimisessa.

 Lisäksi he osoittivat, että  sekä HPV 16 E7 että APOBECA3  tekevät samaan  ubikitiiniligaasin interaktion. Tämä viittaisi siihen, että  viruksen muodostama kompleksi ubikitiiniproteiiniligaasin kanssa ottaisi  ylivallan APOBEC3A-säätelystä.

 He osoittivat myös että  tämä viruksen onkoproteiinin E7 stabiloima  ABOBEC3A säilytti deaminoivan kykynsäkin ja oli katalyyttissti aktiivi. Tällä tavalla HPV onkoproteiiniE7 oli saanut  vikasäätöön  endogeeniset  APOBEC3A-pitoisuudet ja  näin saadaan uutta oivallusta siitä,   miten HPV-positiiviissa syövissä liipaistuu esiin A3A-mutaatioita.

            Abstract

APOBEC3 (A3) mutation signatures have been observed in a variety of human cancer genomes, including those of cervical and head and neck cancers caused by human papillomavirus (HPV) infection. However, the driving forces that promote off-target A3 activity remain mostly unclear. Here, we report a mechanism for the dramatic increase of A3A protein levels in HPV-positive keratinocytes. We show that expression of the viral protein E7 from high-risk HPVs, but not E7 from low-risk HPVs, significantly prolongs the cellular half-life of A3A protein in human keratinocytes and HPV-positive cancer cell lines. We have mapped several residues within the cullin 2 (CUL2) binding motif of HPV16 E7 as being important for mediating A3A protein stabilization. Furthermore, we provide direct evidence that both A3A and HPV16 E7 interact with CUL2, suggesting that the E7-CUL2 complex formed during HPV infection may regulate A3A protein levels in the cell. Using an in vitro cytidine deaminase assay, we show that E7-stabilized A3A remains catalytically active. Taken together, our findings suggest that the HPV oncoprotein E7 dysregulates endogenous A3A protein levels and thus provides novel mechanistic insight into cellular triggers of A3 mutations in HPV-positive cancers.

 

 

PubMed  mainitsee milloin viimeiset tiedot HPV viruksen vaikutukseta APOBEC3A proteiiniin on julkaistu netissä. 

Go to:

LOCUS       NP_001257335             181 aa            linear   PRI 23-APR-2018
DEFINITION  DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3A isoform b [Homo sapiens].
ACCESSION   NP_001257335
VERSION     NP_001257335.1
DBSOURCE    REFSEQ: accession NM_001270406.1
KEYWORDS    RefSeq.
SOURCE      Homo sapiens (human)
  ORGANISM  Homo sapiens
            Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi;
            Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini;
            Catarrhini; Hominidae; Homo.
REFERENCE   1  (residues 1 to 181)
  AUTHORS   Westrich JA, Warren CJ, Klausner MJ, Guo K, Liu CW, Santiago ML and
            Pyeon D.
  TITLE     Human Papillomavirus 16 E7 Stabilizes APOBEC3A Protein by
            Inhibiting Cullin 2-Dependent Protein Degradation
  JOURNAL   J. Virol. 92 (7), e01318-17 (2018)
   PUBMED   29367246
  REMARK    GeneRIF: direct evidence that both A3A and HPV16 E7 interact with
            CUL2, suggesting that the E7-CUL2 complex formed during HPV
            infection may regulate A3A protein levels in the cell.
            Publication Status: Online-Only
(REFERENCE   2  (residues 1 to 181)

( Tässä kohdassa2 kerrotaan CMV virukssta..)