Shh-signaloinnista (Sonic Hedgehog) ja signaalitiehen kuuluvista proteiineista, SMO, Gli1, SENP1, TRIM16

SHH-signaloinnista videoita 

SHH signalointi johtaa orgaani/kudospesifiseen geeni-induktioon. Hedgehogproteiinit ovat  segmenttipolariteetin proteiineja niin selkärangattomissa kuin selkärankaisissa.  Niistä määräytyy esim toukan pää ja häntäosa ja eri segmentit.  Tämä on tärkeää alkionkehityken aikana. Myöhemmin-iällä  järjestelmää mainitaan usein syöpien yhteydessä. 

• https://en.wikipedia.org/wiki/Hedgehog_signaling_pathway#Targeting_the_hedgehog_pathway
• https://www.youtube.com/watch?v=QwFss3BLqKM
• https://www.youtube.com/watch?v=fzVcJ7fWrVg
  
  Näissä opetusvideoissa kerrotaan mitä  hedgehogproteiinit  ovat) (SHH, sonic;  IHH, Indian;  ja DHH, Desert)  . Ne syntyvät   endoplasmisesa retikulumissa ja sieltä  lopulta  neljää tietä  erittyvät  ja voivat toimia ligandeina   solukalvon Patch- komponenttiin, joka pitää SMO komponentin niin akauan  inaktiivina, kun  siihen ei tule Hh ligandia.
  
  Toisissa videoissa kerrotaan miten  SHH-signalointi toimii selkärangattomsisa ja selkärankaisissa.
  
   SHH-effektori  solun sisällä on selkärankaisissa. Gli1 ( Glioma associated  oncogen homolog 1) joka normaalisti on inaktivoituna.
  GLi1 on  myös  TRIM16  kohdemolekyyli ja joutuu proteosomiin. 
   Membraaniin asettuneet  patch ja GPR161 joutuvat proteosomiin, kun SHH on asettunut  Patchiin ja SMO on noussut aktivoituneena solukalvoon, aktivoituneet GLI2 ja Gli3 siirtyneet tumaan kohdegeenejään esiin kehkeyttämään.  
  
  PATCH-geeni
  
  

  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5727 

  
  

  • PTC; BCNS; PTC1; PTCH; NBCCS Summary This gene encodes a member of the patched family of proteins and a component of the hedgehog signaling pathway. Hedgehog signaling is important in embryonic development and tumorigenesis. The encoded protein is the receptor for the secreted hedgehog ligands, which include sonic hedgehog (SHH) , indian hedgehog(IHH) and desert hedgehog(DHH). Following binding by one of the hedgehog ligands, the encoded protein is trafficked away from the primary cilium, relieving inhibition of the G-protein-coupled receptor smoothened (SMO), which results in activation of downstream signaling. Mutations of this gene have been associated with basal cell nevus syndrome and holoprosencephaly. [provided by RefSeq, Aug 2017] Expression Broad expression in endometrium (RPKM 11.5), testis (RPKM 8.7) and 24 other tissues See more 

   Hedgehogsignaloinnin solunsisäisestä effektorista Gli1

  Gli1-3 ovat Küppel-perheen transkriptiofaktoreita. Gli1 on solunsisäinen  hedgehogsignaloinnin effektorimolekyyli.  Nämä Gli-molekyylit kävät läpi lajan posttranslationaalisen modifikaation, joihin kuuluu ubikitinaatiota ja SUMOylaatiota. Tässä tutkijat raportoivat  sentriinispesifisestä peptidaasista SENP1, joka on  Gli1 proteiinin spesifinen de-SUMOylaatioentsyymi.  Tutkijat osoitavat, että SUMOylaatio stabiloi Gli1 ja kilpailee ubikitinaation kansas konservoidusta lysiinistä ( Ainakin TRIM16:sta on mainittu, että se  pystyy ubikitinoimaan  Gli1  ja lähettämään proteosomisilppuriin). Muta  SUMOyloitunut Gli1 sen sijaan  kertyy tumaan ja tukijat arvelevat, että SUMOylaatio on Gli1:n  NLS, tumaan lokalisoiva signaali.
  Lopuksi tutkijat osoittivat, että  pienellä interferoivalla RNA:lla hiljennetty SENP1 geeni vahvisti   Shh (hedgehog-proteiinin)  kykyä pitää yllä  pikkuaivojen granulaaristen prekursorisolujen proliferaatiota - tällä tavalla osoitettiin, miten tärkeä fysiologisesti on  SENP1:n  vaikuttama negatiivinen säätely Shh-signaloitiin. 
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28630282
  • Mol Cell Biol. 2017 Aug 28;37(18). pii: e00579-16. doi: 10.1128/MCB.00579-16. Print 2017 Sep 15. DeSUMOylation of Gli1 by SENP1 Attenuates Sonic Hedgehog Signaling.Liu H¹, Yan S¹, Ding J¹, Yu TT², Cheng SY². Abstract

  • The transcriptional output of the Sonic Hedgehog morphogenic pathway is orchestrated by three Krüppel family transcription factors, Gli1 to -3, which undergo extensive posttranslational modifications, including ubiquitination and SUMOylation. Here, we report that the sentrin-specific peptidase SENP1 is the specific deSUMOylation enzyme for Gli1. We show that SUMOylation stabilizes Gli1 by competing with ubiquitination at conserved lysine residues and that SUMOylated Gli1 is enriched in the nucleus, suggesting that SUMOylation is a nuclear localization signal for Gli1. Finally, we show that small interfering RNA (siRNA)-mediated knockdown of SENP1 augments the ability of Shh to sustain the proliferation of cerebellar granule cell precursors, demonstrating the physiological significance of the negative regulation of Shh signaling by SENP1.KEYWORDS: Gli1; SENP1; SUMOylation; Sonic Hedgeho

  TRIM16 ubikitinoi ja lähettää proteosomiin Gli1 (Hedgehog signaloinin effektorimolekyylin) 

  TRIM16 säätelee suoraan Gli1 proteiinin hajoittamista ubikitiiniproteosomitien kautta.  ( Tässä vähän epäilen sikäli kun TRIM16 on luokittelemattomia trimejä, jolta puuttuu RING-domeeni, joka vastaa  normaalista E3-ligaasitoiminansta, mutta  toisaalta  TRIM16 omaa sellaisen  muodon että se voi dimerisoitua  heterodimerisoitua muiten trimien kanssa, joilla on RING.  Oma kommentini)  Syöpäkantasolut ovat syynä syvän progredioitumiseen ja  vaikutavat potilaiden prognoosiin.  TRIM16  on proteosomiaktivaattori, jok säätelee eukaryoottisten solujen proteolyyttistä aktiivisuutta. On runsasta näyttöä siitä, että TRIM16 on lukuisissa ihmisen syövissä  matalassa ilmentymässä. samat tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että  TRIM16 vaimensi syövän malignisuutta ja  TRIM16:n  ilemntymistasot   assosioituvat  suotuisiin  prognostisiin parametreihin syöpäpotilailla. Kuitenkaan ei tiedtä, mikä on TRIM16-motiivin tösmöllinen osuus rintasyövän patogeneesissä. 

  Tähän tutkimukseen sisällytettiin 29 risntasyöpänäytettä  ja niissä oli TRIM16:n ilmentyminen matala. Täten TRIM16 ilmentyminen on negatiiviseti korreloitunut metastasointiin  rintasyöpäpotilailla.  Lisäksi he osoittivat, että  TRIM16  vaimensi syöpäkantasoluominaisuuksia rintasyöpäsolupopulaatiossa. 

  TRIM16 -depleetio ( vähentäminen) johti rintasyöpään assosioituvien syöpäkantasolujen osuuden lisääntymiseen ( usealla mentelmällä  syöpäkantasoluominaisuuksia arvioitaessa)  Lopuksi  tutkijat osoittivat, miten TRIM16  sääteli suoraan Gli1-proteiinin hajoittamista  ubikitiiniproteosomiteitse. 

  Johtopäätöksenään   tutkijat ehdottavat TRIM16:n  funktioiksi   rintasyöpäsolun progression suppressoinnin   syöpäkantasoluominaisuuksia  estämällä
  

  • TRIM16 directly regulated the degradation of Gli1 protein via the ubiquitinproteasome pathway. Cancer stem cells (CSCs) are responsible for cancer progression and patient prognosis. Tripartite motif 16 (TRIM16) is a proteasome coactivator that regulates proteolytic activity in eukaryotic cells. Abundant evidence has shown that TRIM16 is lowly expressed in a number of human carcinomas. 
     In a previous study, we demonstrated that TRIM16 suppressed cancer malignancy and that TRIM16 expression levels were associated with favorable prognostic parameters of patients with cancer. However, the precise role of this motif in the pathogenesis of breast cancer remains unknown.
     In the present study, we examined 29 human breast cancer specimens, and found that TRIM16 was lowly expressed in breast cancers; thus, TRIM16 expression is negatively correlated with metastasis in breast cancer patients. Moreover, we showed that TRIM16 suppressed CSC properties in a population of breast cancer cells
     TRIM16 depletion resulted in an increased proportion of CSCs relative to breast cancer cells when several assays were used to assess CSC properties. Finally, we demonstrated that TRIM16 directly regulated the degradation of Gli‑1 protein via the ubiquitin‑proteasome pathway. In conclusion, we propose that inhibition of CSC properties may be one of the functions of TRIM16 as a suppressor of breast cancer progression.

          ( Lisää  tästä  Trim molekyylistä TRIM16 Kr.17p11.2)
  
   
  

  GLI1- antagonistikehittely menossa?

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28965853/
  Pharmacological targeting of GLI1 inhibits proliferation, tumor emboli formation and in vivo tumor growth of inflammatory breast cancer cells. (Sonic hedgehog (SHH) signaalitien effektorimolekyyli on Gli1 (gliomaan assosioitunut oncogeenihomologi1)
  
  
  
  

Hedgehog signaalitie

https://www.youtube.com/watch?v=XVePUTdUdTw
http://en.wikipedia.org/wiki/Hedgehog_signaling_pathway 

 Hedgehog signaalitie välittää asianmukaiseen kehitykseen tarvitavaa informaatiota alkion soluille.Eri osissa alkiota on erilaisia määriä Hedgehog-signaaliproteiineja. Muta tällä' signaalitiellä on merkitystä myös aikuisessa.  Eräskin tauti , josa Hedgehog-signaalitie toimii vääriin, on  basaalisolukarsinoma.
Hedgehog-signalointitie on eräs avainsäätelijä  animaalisen kehon kehityksessä ja  esiintyy kaikessa, missä on bilateriaalisuutta, kaksikylkisyyttä. Tämä tarkoittaa  esim  ihmisen peilikuvamaiset raajat, oikea ja vasen käsi , oikea ja vasen silmä jne.

The Hedgehog signaling (or signalling see spelling differences) pathway is a signaling pathway that transmits information to embryonic cells required for proper development. Different parts of the embryo have different concentrations of hedgehog signaling proteins. The pathway also has roles in the adult. Diseases associated with the malfunction of this pathway include basal cell carcinoma.^[1]
The Hedgehog signaling pathway is one of the key regulators of animal development and is present in all bilaterians.^[2] 

 Signaalitie saa nimensä sen polypetidiligandista, joka on  solunsisäinen signaloiva molekyyli  Hedgehog (Hh) . Se löydettiin banaanikärpäseltä.  Hh on banaanikärpäsen segmenttipolaarisuuden geenin tuotteita , joka osallistuu  kärpäsen kehotason perustan  muodostamiseen.  Molekyyli säilyttää  tärkeytensä  myös embryogeneesin loppuvaieessa ja metamorfoosissa.

The pathway takes its name from its polypeptide ligand, an intercellular signaling molecule called Hedgehog (Hh) found in fruit flies of the genus Drosophila. Hh is one of Drosophila's segment polarity gene products, involved in establishing the basis of the fly body plan. The molecule remains important during later stages of embryogenesis and metamorphosis.

 Imettäväiskehoissa on  kolme Hedgehog homologia  DHH, IHH ja SHH. Näistä on Sonic HH, SHH parhaiten tutkittu. Tämä  signaalitie on samalla tavalla tärkeä selkärankaisten  alkiokehityksen aikana. Poistogeeniseen  hiireen,  josta puuttuu tämän signaalitien komponentit, tulee  kehitysanomalioita aivoihin, luurankoon, lihaksistoon, mahasuolikanavaan ja keuhkoihin. Tuoreet tutkimukset osoittavat,  että Hedgehog-signalointitie  -   säädellen  aikuisen kantasoluja -  osallistuu aikuiskudosten ylläpitoon  ja regeneraatioon.  Tämän signaalitien  on havaittu toimivan myös  joissain syövissä. Moni lääketeollinen yhtiö on kehittelemässä aktiivisti syövän vastaisia  lääkkeitä, jotka spesifisesti kohdentuvat hedgehog-signalointiin.

Mammals have three Hedgehog homologues, DHH, IHH, and SHH, of which Sonic (SHH) is the best studied. The pathway is equally important during vertebrate embryonic development. In knockout mice lacking components of the pathway, the brain, skeleton, musculature, gastrointestinal tract and lungs fail to develop correctly. Recent studies point to the role of Hedgehog signaling in regulating adult stem cells involved in maintenance and regeneration of adult tissues. The pathway has also been implicated in the development of some cancers. Drugs that specifically target Hedgehog signaling to fight this disease are being actively developed by a number of pharmaceutical companies.

• Ruotsalainen teksti kertoo, miten tämän proteiinin GEENIN   löytö (1978)  johti  Nobelin palkintoon  1995 ja mistä Hedgehog ( siili) nimi tuli. .Nimittäin, jos  Hedgehog geeni mutatoitui,  banaanikärpäsen alkiosta tuli piikkinen kuten siili, eikä tapahtunut  bilateralisoitumista- siis kasvu alkoi sojottaa jokasuuntaan. eikä tullut kaksikylkisyyttä.

Sonic hedgehog eller sonic hedgehog-homolog, ibland förkortat SHH, är ett protein som finns hos däggdjur och har viktiga funktioner för organutvecklingen, såsom hjärnans utveckling eller framväxten av ben och armar. Namnet kommer från början från bananflugan, där genen och proteinet kallades hedgehog.
Sonic hedgehog, liksom besläktade proteiner hos andra djurarter, ingår i ett system för signalering mellan celler. Den verkar som en morfogen, och är även det mest välutforskade i ryggradsdjur genom diffusion från cell till cell bildas en koncentrationsgradient av molekylen, och ämnet har olika verkan på embryots celler beroende på koncentration. Proteinet sonic hedgehog har dock funktioner även hos vuxna; den kontrollerar celldelning i stamceller hos vuxna, och har visat sig påverka utvecklingen av vissa sorters cancer.
Genen hedgehog upptäcktes i Eric Wieschaus' och Christiane Nüsslein-Volhards klassiska screeningundersökningar utförda i Heidelberg, som publicerades 1978. Dessa undersökningar, som gav dem 1995 års nobelpris i medicin eller fysiologi, identifierade gener som kontrollerar hur de olika segment hos bananflugan Drosophila menalogaster utvecklas under det embryonala stadiet. Om genen muterades till en icke funktionell variant, blev embryot täckt med piggar liknande en igelkott (på engelska hedgehog, därav namnet).
Försök att hitta en homolog till hedgehog hos däggdjur avslöjade tre stycken. De två som hittades först, desert hedgehog och Indian hedgehog, namngavs efter olika igelkottsarter, medan Sonic hedgehog namngavs efter TV-spelsfiguren Sonic the Hedgehog.