TRIM16, (Kr17p12), EBBP,(C-luokittelematon)

TRIM16 (Kr.17p12) , EBBP, (C_luokittelematon)

Geenillä on myös nimi EBBP. Tältä TRIM16-proteiinilta puuttuu RING, joten se on luokittelemattomiin kuuluvien joukossa. Sillä on kaksi B-Box Zing-finger domeenia ja Coiled-coil motiivi. Koska RING- domeeni puuttuu, proteiini voi homodimerisoitua tai heterodimerisoitua toisten TRIM-proteiinien kanssa ja sillä on siten E3-ligaasiaktiivisuutta. Tämä geeni on tuumorisuppressiogeenejä ja se osallistuu sekretoriseen autofagiaan.

Rakenteessa on esitetty pisin variantti ja sen konservoidut domeenit. 

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10626#gene-expression

• TRIM16, EBBP.    Summary: The protein encoded by this gene is a tripartite motif (TRIM) family member that contains two B box domains and a coiled-coiled region that are characteristic of the B box zinc finger protein family. While it lacks a RING domain found in other TRIM proteins, the encoded protein can homodimerize or heterodimerize with other TRIM proteins and has E3 ubiquitin ligase activity. This gene is also a tumor suppressor and is involved in secretory autophagy. [provided by RefSeq, Jan 2017] Expression: Broad expression in esophagus (RPKM 47.9), placenta (RPKM 17.3) and 19 other tissues See more

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001335048.1

Transcript Variant: This variant (1) represents the longest transcript and encodes the longest isoform (a). Variants 1, 2, and 3 all encode the same isoform (a).

Conserved Domains (2) summary

cd12890
Location:365 → 546 ,SPRY_PRY_TRIM16; PRY/SPRY domain in tripartite motif-containing protein 16 (TRIM16)

cl25633
Location:164 → 283 , HlyD; HlyD membrane-fusion protein of T1SS

Artikkeleita_ Related articles in PubMed

TRIM16 geeni säätyy estrogeeneillä ja antiestrogeeneillä epiteelisoluissa, joissa on estrogeenireseptori.

1. TRIM16 suppresses the progression of prostate tumors by inhibiting the Snail signaling pathway. Qi L, et al. Int J Mol Med, 2016 Dec. PMID 27748839, Free PMC Article
   (Suomennosta): TRIM16:n ilmentyminen on alentunut prostata-adenocarsinoomassa normaalikudokseen verrattuna. Korkea TRIM-expressio tuumorissa on parempaan prognoosiin viittaava. Etäpesäkkeissä TRIM16 oli alassäätynyttä. Yli-ilmentymällä estyi syöpäkudoksessa migraatio ja invaasio. Myös EMT estyi (epiteliaalinen-mesenkymaalinen transitio), mutta TRIM16 poistaminen lisäsi mainittuja prosesseja.
   TRIM16 esti Snail-signalointitien. Snail-tien merkitystä TRIM16-väliteisessä tuumorifenotyypissä tutkittiin hiljentämällä Snail siRNA.lla Löydöt osoittivat, että TRIM16 saattaa olla tärkeä molekulaarinen kohde, joka voi toimia apuna hahmoteltaessa uusia terapeuttisia agensseja prostatasyöpään.

• In the present study, immunohistochemical staining revealed that the expression of TRIM16 was decreased in prostate adenocarcinoma compared with that in normal prostate tissues. The patients with high TRIM16-expressing tumors had a significantly greater survival than those with low TRIM16-expressing tumors. Western blot analysis showed that TRIM16 was downregulated in distant metastatic cancer tissues compared with that in non-distant metastatic cancer tissues. The overexpression of TRIM16 inhibited the migration and invasion of prostate cancer cells as well as inhibiting the epithelial-to-mesenchymal transition process, whereas TRIM16 depletion enhanced these processes. Moreover, TRIM16 inhibited the Snail signaling pathway. The silencing of Snail by small interfering RNA was performed in order to determine the role of Snail in the TRIM16-mediated tumor phenotype. Taken together, these findings suggest that TRIM16 may be an important molecular target which may aid in the design of novel therapeutic agents for prostate cancer

2. Tripartite Motif 16 Inhibits the Migration and Invasion in Ovarian Cancer Cells. Tan H, et al. Oncol Res, 2017 Apr 14. PMID 27737724
    (Suomennosta) TRIM16- ilmentyminen oli matala ovariaalisyövän solulinjoissa. TRIM16:n yli-ilmentäminen esti koeputkessa migraatiota ja invaasiota ja vaimensi myös ovariaalisyöpäsolujen EMT-fenotyyppiä. Lisäksi TRIM16 yli-ilmentäminen esti suuresti seuraavien proteiinien ilmentymistä ovariaalisyöpäsolussa: Shh, Smo, Ptc, Gli-1 ( Kts. hedgehog signalointi),  MMP2 ja MMP9 ( matrixmetalloproteaaseja). 
   Yhteenvetona on saatu vahvat viitteet TRIM16:n kyvystä estää migraatiota ja invaasiota vaimentamalla Shh-signalointitie (hedgehog signalointi) ovariaalisyöpäsoluista. Täten TRIM16 voi olla uusi terapeuttinen kohde ovariaalisyövässä.

• Our results demonstrated that TRIM16 expression was low in ovarian cancer cell lines. In addition, overexpression of TRIM16 significantly inhibited the migration and invasion in vitro, as well as suppressed the epithelial-mesenchymal transition (EMT) phenotype in ovarian cancer cells. Furthermore, overexpression of TRIM16 greatly inhibited the protein expression levels of Shh, Smo, Ptc, Gli-1, MMP2, and MMP9 in ovarian cancer cells. Taken together, these results strongly suggest that TRIM16 inhibits the migration and invasion via suppressing the Sonic hedgehog signaling pathway in ovarian cancer cells. Thus, TRIM16 may be a novel potential therapeutic target for ovarian cancer. 
  
  
  (Shh hedgehog signaloinnista ja sen proteiiniesta  on erikseen yksi artikkeli).

TRIM16 maksasolusyövässä alassäätynyt

3. Tripartite motif 16 inhibits hepatocellular carcinoma cell migration and invasion. Li L, et al. Int J Oncol, 2016 Apr. PMID 26892350

• (Suomennosta) TRIM16;n vaikutus maksasolukarsinoomaan selvitelttiin. TRIM16 oli näissä leesioissa merkitsevästi alassäätynyt. TRIM16 poistogeenisyys edisti epiteliaali-mesenkymaalitransitiota (EMT) tavalla joka liittyi maksasolusyövän metastasoitumiseen in vivo ja in vitro. Mekanistisesti TRIM16 esti ZEB2 ilmentymistä mikä esti ZEB2:n kohdegeenin E-cadheriinin transskripoitumista . Jos hiljennettiin ZEB2 RNA-interferenssillä, heikkeni shTRIM16 lisäämä solumigraatio ja invaasio. Johtopäätöksenä oli, että TRIM16 esti huonon prognoosin merkkejä EMT:tä ja metastasoitumista . maksasyöpäsolussa.

• The effect of TRIM16 on HCC cell migration and invasion was investigated using these cells. Compared with paired normal liver tissues in clinical cancer samples, we found that the expression of TRIM16 was significantly downregulated in HCC lesions. We also found knockdown of TRIM16 promoted epithelial-mesenchymal transition (EMT) in a manner associated with HCC metastasis in vitro and in vivo. Mechanistically, TRIM16 inhibited ZEB2 expression, which in turn inhibited transcription of the pivotal ZEB2 target gene E-cadherin. RNA interference-mediated silencing of ZEB2 attenuated shTRIM16-enhanced cell migration and invasion. In conclusion, our findings define TRIM16 as an inhibitor of EMT and metastasis in HCC that predicts poor clinical outcomes.

TRIM16 ylössäätynyt ja lncRNA runsasta mahasyövän etäpesäkemuodostuksessa

4. Long noncoding ribonucleic acid specific for distant metastasis of gastric cancer is associated with TRIM16 expression and facilitates tumor cell invasion in vitro. Yan Y, et al. J Gastroenterol Hepatol, 2015 Sep. PMID 25866896 .
   (Suomennosta:) Tässä tutkittiin poikkeavat mRNA:t (502) ja lncRNA(440) mahasyövän etäispesäkkeistä. TRIM16 oli ylössäätynytt etäispesäkkeissä verrattuna primärituumoriin ja vaikutti edistävän invaasiota ja migraatiota.

• Increasing evidence has indicated that long noncoding ribonucleic acids (lncRNAs) play a major role in cancers. Although certain lncRNAs has been reported to play a role in gastric cancer (GC), specific lncRNAs involved in distant metastasis of GC remain unknown.

TRIM16 osuus melanoomassa

5. TRIM16 inhibits proliferation and migration through regulation of interferon beta 1 in melanoma cells. Sutton SK, et al. Oncotarget, 2014 Oct 30. PMID 25333256, Free PMC Article
   (Suomennosta) Jos TRIM16:n basaalinen tai indusoitu ilmentyminen on korkeaa, siitä seuraa alentunutta solukasvua ja migraatiota neuroblastooma -ja ihon levyepiteelisyöpäsoluissa. Kuitenkin TRIM16:n osuus melanoomassa oli vielä tutkimatta. TRIM16 proteiinipitoisuudet olivat huomattavasti vähentyneitä ihmisen melanomasolulinjoissa verrattuna normaaleihin epidermaalisiin melanosyyteihin johtuen sekä DNA-metylaatiosta että proteiinin alentuneesta stabiiliudesta. TRIM16:n poistogeenisyys lisäsi vahvasti solumigraatiota ihmisen normaaleissa epidermaalisissa melanosyyteissä. Sen sijaan TRIM16 yli-ilmentäminen alensi solumigraatiota ja proliferaatiota melanomasoluissa interferoni 1beta:sta (IFN1beta) riippuvalla tavalla. Kromatiinin immunosaostusmenetelmällä selveni, että TRIM16 sitoutui suoraan IFN1beta-eenin promoottoriin. Tutkittaessa 91:n melanomapotilaan näytteitä havaittiin matala TRIM16-ilmentyminen, joka korreloi imusolmukemetastaaseihin. Toisessa kohortissa havaittiin huonoa prognoosia lymfasolmukemetastaaseja saaneilla melanomapotilailla. BRAF-estäjä vemurafenib, nosti TRIM16 proteiinin pitoisuuksia in vitro melanomasoluissa ja indusoi TRIM16:stä riippuvalla tavalla kasvunjarruttuman BRAF-mutanteissa melanomasoluissa. Vemurafenibilla hoidetuilla potilailla korkeat TRIM16 melanomakudospitoisuudet korreloivat kliiniseen vasteeseen. Nämä tiedot ensimmäsitä kertaa osoittavat TRIM16:n solumigraation ja metastaasin merkitsijäksi ja uudeksi hoitokohteeksi melanomassa.

• High basal or induced expression of the tripartite motif protein, TRIM16, leads to reduce cell growth and migration of neuroblastoma and skin squamous cell carcinoma cells. However, the role of TRIM16 in melanoma is currently unknown. TRIM16 protein levels were markedly reduced in human melanoma cell lines, compared with normal human epidermal melanocytes due to both DNA methylation and reduced protein stability. TRIM16 knockdown strongly increased cell migration in normal human epidermal melanocytes, while TRIM16 overexpression reduced cell migration and proliferation of melanoma cells in an interferon beta 1 (IFNβ1)-dependent manner. Chromatin immunoprecipitation assays revealed TRIM16 directly bound the IFNβ1 gene promoter. Low level TRIM16 expression in 91 melanoma patient samples, strongly correlated with lymph node metastasis, and, predicted poor patient prognosis in a separate cohort of 170 melanoma patients with lymph node metastasis. The BRAF inhibitor, vemurafenib, increased TRIM16 protein levels in melanoma cells in vitro, and induced growth arrest in BRAF-mutant melanoma cells in a TRIM16-dependent manner. High levels of TRIM16 in melanoma tissues from patients treated with Vemurafenib correlated with clinical response. Our data, for the first time, demonstrates TRIM16 is a marker of cell migration and metastasis, and a novel treatment target in melanoma.

6. https://en.wikipedia.org/wiki/Vemurafenib
   

See all (36) citations in PubMed

• 
  

Shh-signaloinnista (Sonic Hedgehog) ja signaalitiehen kuuluvista proteiineista, SMO, Gli1, SENP1, TRIM16

SHH-signaloinnista videoita 

SHH signalointi johtaa orgaani/kudospesifiseen geeni-induktioon. Hedgehogproteiinit ovat  segmenttipolariteetin proteiineja niin selkärangattomissa kuin selkärankaisissa.  Niistä määräytyy esim toukan pää ja häntäosa ja eri segmentit.  Tämä on tärkeää alkionkehityken aikana. Myöhemmin-iällä  järjestelmää mainitaan usein syöpien yhteydessä. 

• https://en.wikipedia.org/wiki/Hedgehog_signaling_pathway#Targeting_the_hedgehog_pathway
• https://www.youtube.com/watch?v=QwFss3BLqKM
• https://www.youtube.com/watch?v=fzVcJ7fWrVg
  
  Näissä opetusvideoissa kerrotaan mitä  hedgehogproteiinit  ovat) (SHH, sonic;  IHH, Indian;  ja DHH, Desert)  . Ne syntyvät   endoplasmisesa retikulumissa ja sieltä  lopulta  neljää tietä  erittyvät  ja voivat toimia ligandeina   solukalvon Patch- komponenttiin, joka pitää SMO komponentin niin akauan  inaktiivina, kun  siihen ei tule Hh ligandia.
  
  Toisissa videoissa kerrotaan miten  SHH-signalointi toimii selkärangattomsisa ja selkärankaisissa.
  
   SHH-effektori  solun sisällä on selkärankaisissa. Gli1 ( Glioma associated  oncogen homolog 1) joka normaalisti on inaktivoituna.
  GLi1 on  myös  TRIM16  kohdemolekyyli ja joutuu proteosomiin. 
   Membraaniin asettuneet  patch ja GPR161 joutuvat proteosomiin, kun SHH on asettunut  Patchiin ja SMO on noussut aktivoituneena solukalvoon, aktivoituneet GLI2 ja Gli3 siirtyneet tumaan kohdegeenejään esiin kehkeyttämään.  
  
  PATCH-geeni
  
  

  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5727 

  
  

  • PTC; BCNS; PTC1; PTCH; NBCCS Summary This gene encodes a member of the patched family of proteins and a component of the hedgehog signaling pathway. Hedgehog signaling is important in embryonic development and tumorigenesis. The encoded protein is the receptor for the secreted hedgehog ligands, which include sonic hedgehog (SHH) , indian hedgehog(IHH) and desert hedgehog(DHH). Following binding by one of the hedgehog ligands, the encoded protein is trafficked away from the primary cilium, relieving inhibition of the G-protein-coupled receptor smoothened (SMO), which results in activation of downstream signaling. Mutations of this gene have been associated with basal cell nevus syndrome and holoprosencephaly. [provided by RefSeq, Aug 2017] Expression Broad expression in endometrium (RPKM 11.5), testis (RPKM 8.7) and 24 other tissues See more 

   Hedgehogsignaloinnin solunsisäisestä effektorista Gli1

  Gli1-3 ovat Küppel-perheen transkriptiofaktoreita. Gli1 on solunsisäinen  hedgehogsignaloinnin effektorimolekyyli.  Nämä Gli-molekyylit kävät läpi lajan posttranslationaalisen modifikaation, joihin kuuluu ubikitinaatiota ja SUMOylaatiota. Tässä tutkijat raportoivat  sentriinispesifisestä peptidaasista SENP1, joka on  Gli1 proteiinin spesifinen de-SUMOylaatioentsyymi.  Tutkijat osoitavat, että SUMOylaatio stabiloi Gli1 ja kilpailee ubikitinaation kansas konservoidusta lysiinistä ( Ainakin TRIM16:sta on mainittu, että se  pystyy ubikitinoimaan  Gli1  ja lähettämään proteosomisilppuriin). Muta  SUMOyloitunut Gli1 sen sijaan  kertyy tumaan ja tukijat arvelevat, että SUMOylaatio on Gli1:n  NLS, tumaan lokalisoiva signaali.
  Lopuksi tutkijat osoittivat, että  pienellä interferoivalla RNA:lla hiljennetty SENP1 geeni vahvisti   Shh (hedgehog-proteiinin)  kykyä pitää yllä  pikkuaivojen granulaaristen prekursorisolujen proliferaatiota - tällä tavalla osoitettiin, miten tärkeä fysiologisesti on  SENP1:n  vaikuttama negatiivinen säätely Shh-signaloitiin. 
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28630282
  • Mol Cell Biol. 2017 Aug 28;37(18). pii: e00579-16. doi: 10.1128/MCB.00579-16. Print 2017 Sep 15. DeSUMOylation of Gli1 by SENP1 Attenuates Sonic Hedgehog Signaling.Liu H¹, Yan S¹, Ding J¹, Yu TT², Cheng SY². Abstract

  • The transcriptional output of the Sonic Hedgehog morphogenic pathway is orchestrated by three Krüppel family transcription factors, Gli1 to -3, which undergo extensive posttranslational modifications, including ubiquitination and SUMOylation. Here, we report that the sentrin-specific peptidase SENP1 is the specific deSUMOylation enzyme for Gli1. We show that SUMOylation stabilizes Gli1 by competing with ubiquitination at conserved lysine residues and that SUMOylated Gli1 is enriched in the nucleus, suggesting that SUMOylation is a nuclear localization signal for Gli1. Finally, we show that small interfering RNA (siRNA)-mediated knockdown of SENP1 augments the ability of Shh to sustain the proliferation of cerebellar granule cell precursors, demonstrating the physiological significance of the negative regulation of Shh signaling by SENP1.KEYWORDS: Gli1; SENP1; SUMOylation; Sonic Hedgeho

  TRIM16 ubikitinoi ja lähettää proteosomiin Gli1 (Hedgehog signaloinin effektorimolekyylin) 

  TRIM16 säätelee suoraan Gli1 proteiinin hajoittamista ubikitiiniproteosomitien kautta.  ( Tässä vähän epäilen sikäli kun TRIM16 on luokittelemattomia trimejä, jolta puuttuu RING-domeeni, joka vastaa  normaalista E3-ligaasitoiminansta, mutta  toisaalta  TRIM16 omaa sellaisen  muodon että se voi dimerisoitua  heterodimerisoitua muiten trimien kanssa, joilla on RING.  Oma kommentini)  Syöpäkantasolut ovat syynä syvän progredioitumiseen ja  vaikutavat potilaiden prognoosiin.  TRIM16  on proteosomiaktivaattori, jok säätelee eukaryoottisten solujen proteolyyttistä aktiivisuutta. On runsasta näyttöä siitä, että TRIM16 on lukuisissa ihmisen syövissä  matalassa ilmentymässä. samat tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että  TRIM16 vaimensi syövän malignisuutta ja  TRIM16:n  ilemntymistasot   assosioituvat  suotuisiin  prognostisiin parametreihin syöpäpotilailla. Kuitenkaan ei tiedtä, mikä on TRIM16-motiivin tösmöllinen osuus rintasyövän patogeneesissä. 

  Tähän tutkimukseen sisällytettiin 29 risntasyöpänäytettä  ja niissä oli TRIM16:n ilmentyminen matala. Täten TRIM16 ilmentyminen on negatiiviseti korreloitunut metastasointiin  rintasyöpäpotilailla.  Lisäksi he osoittivat, että  TRIM16  vaimensi syöpäkantasoluominaisuuksia rintasyöpäsolupopulaatiossa. 

  TRIM16 -depleetio ( vähentäminen) johti rintasyöpään assosioituvien syöpäkantasolujen osuuden lisääntymiseen ( usealla mentelmällä  syöpäkantasoluominaisuuksia arvioitaessa)  Lopuksi  tutkijat osoittivat, miten TRIM16  sääteli suoraan Gli1-proteiinin hajoittamista  ubikitiiniproteosomiteitse. 

  Johtopäätöksenään   tutkijat ehdottavat TRIM16:n  funktioiksi   rintasyöpäsolun progression suppressoinnin   syöpäkantasoluominaisuuksia  estämällä
  

  • TRIM16 directly regulated the degradation of Gli1 protein via the ubiquitinproteasome pathway. Cancer stem cells (CSCs) are responsible for cancer progression and patient prognosis. Tripartite motif 16 (TRIM16) is a proteasome coactivator that regulates proteolytic activity in eukaryotic cells. Abundant evidence has shown that TRIM16 is lowly expressed in a number of human carcinomas. 
     In a previous study, we demonstrated that TRIM16 suppressed cancer malignancy and that TRIM16 expression levels were associated with favorable prognostic parameters of patients with cancer. However, the precise role of this motif in the pathogenesis of breast cancer remains unknown.
     In the present study, we examined 29 human breast cancer specimens, and found that TRIM16 was lowly expressed in breast cancers; thus, TRIM16 expression is negatively correlated with metastasis in breast cancer patients. Moreover, we showed that TRIM16 suppressed CSC properties in a population of breast cancer cells
     TRIM16 depletion resulted in an increased proportion of CSCs relative to breast cancer cells when several assays were used to assess CSC properties. Finally, we demonstrated that TRIM16 directly regulated the degradation of Gli‑1 protein via the ubiquitin‑proteasome pathway. In conclusion, we propose that inhibition of CSC properties may be one of the functions of TRIM16 as a suppressor of breast cancer progression.

          ( Lisää  tästä  Trim molekyylistä TRIM16 Kr.17p11.2)
  
   
  

  GLI1- antagonistikehittely menossa?

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28965853/
  Pharmacological targeting of GLI1 inhibits proliferation, tumor emboli formation and in vivo tumor growth of inflammatory breast cancer cells. (Sonic hedgehog (SHH) signaalitien effektorimolekyyli on Gli1 (gliomaan assosioitunut oncogeenihomologi1)