TRIM65 (Kr.17q25.1) (C_IV, PRYSPRY) vaikuttaa mikroRNA-tien säätelyssä, miRNA koregulaattori

TRIM65 (Kr. 17q25.1), 473246G12Rik, C_IV_PRY_SPRY), onkogeeni, antiviraali , E3 ubikitiiniligaasi

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/201292

Ilmenee pernassa, keuhkossa ja 25 muussa kudoksessa.   Rakenteeltaan on  C-IV alaryhmää.  Säätelee  cofaktorina  mikro-RNA-teitä. Rekrytoituna TRIM65  avustaa aktivoimaan   soluplasmaan tulleen  pitkän RNA-viruksen  sensorin  MDA5:n  ja  sitä tietä  edistää  interferonijärejstelmän  aktivoitumista IRF3-tietä.    Joissain syövissä  TRIM65 on ylössäätyneenä  ja tällöin negatiivisen prognoosin merkkinä. 

TRIM65  Also known as 4732463G12Rik

Expression Ubiquitous expression in spleen (RPKM 5.1), lung (RPKM 4.3) and 25 other tissues See more Orthologs mouse all

 

Konservoidut domeenit: 

Conserved Domains (4) summary

cd00021
Location:94 → 130

BBOX; B-Box-type zinc finger; zinc binding domain (CHC3H2); often present in combination with other motifs, like RING zinc finger, NHL motif, coiled-coil or RFP domain in functionally unrelated proteins, most likely mediating protein-protein interaction.

cd00162
Location:11 → 54

RING; RING-finger (Really Interesting New Gene) domain, a specialized type of Zn-finger of 40 to 60 residues that binds two atoms of zinc; defined by the 'cross-brace' motif C-X2-C-X(9-39)-C-X(1-3)- H-X(2-3)-(N/C/H)-X2-C-X(4-48)C-X2-C; probably involved in ...

pfam15898
Location:123 → 173

PRKG1_interact; cGMP-dependent protein kinase interacting domain

cd12896
Location:307 → 479

SPRY_PRY_TRIM65; PRY/SPRY domain in tripartite motif-containing domain 65 (TRIM65)

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001243053.1

 

Artikkeleita _ Related articles in PubMed

TRIM65 poistogeenisyys estää keuhkosyövän proliferoitumista , migroitumista ja invasiota. Terapeuttinen kohde keuhkosyövässä.

Knockdown of TRIM65 inhibits lung cancer cell proliferation, migration and invasion: A therapeutic target in human lung cancer. Wang XL, et al. Oncotarget, 2016 Dec 6. PMID 27829229, Free PMC Article

• http://www.oncotarget.com/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=13131&path[]=50050

TRIM65 was positive related to cell cycle, metastasis up and RHOA-REG pathways

TRIM65 säätelee negatiivisesti p53 ubikitinoimalla sen.

1. TRIM65 negatively regulates p53 through ubiquitination. Li Y, et al. Biochem Biophys Res Commun, 2016 Apr 22. PMID 27012201

TRIM65 osallistuu valkean aivoaineksen harventumiseen (Eurooppa)

2. Genome-wide association studies of cerebral white matter lesion burden: the CHARGE consortium. Fornage M, et al. Ann Neurol, 2011 Jun. PMID 21681796, Free PMC Article

TRIM65 ei ole osatekijä itäaasialaisessa leukoaraioosissa

3. Analysis of genetic polymorphisms associated with leukoaraiosis in the southern Chinese population: A case-control study. Huang WQ, et al. Medicine (Baltimore), 2016 Aug. PMID 27583843, Free PMC Article
   

TRIM65 inaktivoi p53:n.  

1. TRIM65 is a potential oncogenic protein, highly likely through p53 inactivation

   
   

   TRIM65 on kofaktori mikroRNA-tien säätelyssä

   
   
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25483047
   
   
   RNA Biol. 2014;11(9):1113-21. doi: 10.4161/rna.36179.
   Trim65: a cofactor for regulation of the microRNA pathway.
   Li S¹, Wang L, Fu B, Dorf ME.Abstract
   
    

TRIM65 on TNRC6-proteiinin  E3 ubikitiiniligaasi ja hajoittaa sen ja täten repressoi mikroRNA-aktiivisuutta.

4. TRIM65 relieves miRNA-driven suppression of mRNA expression through ubiquitination and subsequent degradation of TNRC6.
   

• (Suomennosta): 
  MikroRNA:t eli miRNA-proteiinit ovat pieniä evolutionaalisesti konservoituja säätelyllisiä RNA-molekyylejä, jotka moduloivat lähetti-RNA:n stabiiliutta ja translaatiota hyvin laajaalti eri solutyypeissä. MikroRNA:t osallistuvat biologisten prosessien laajaan kirjoon ja siihen kuuluu soluproliferaatio, differentiaatio ja apoptoosi. 
  Tutkijat tekivät proteomianalyysin löytääkseen ennen tunnistamattomia mikroRNA:n säätelytekijöitä ihmissoluista. Seulonnassa tunnistetuista 66 geenistä kuusi kykeni säätelemään letaali-7a (let-7a) miRNA:n reportteriaktiivisuutta.

TRIM65 tunnistettiin mikroRNA-repressorina. Yksityiskohtainen analyysi viittasi,siihen, että se asettui samaan kohtaan kuin TNRC6-proteiini (GW182) ja teki interaktion sen kanssa prosessoivissa GW- kappaleissa
(Tämä TNRC6 (GW182) on trinukleotiditoistoja (CAF repeats) sisältävä, TNRC6A -geenin koodaama proteiini (esimerkiksi siinä on useita glysiini(G). tryptofaani (W)-kohtia peptidirakenteessa ja aminohappoja on 1913 kpl. Se toimii posttranskriptionaalisessa geenihiljentämisessä RNA-interfereissillä( RNAi) ja mikroRNA-tien kautta.
Kun tehtiin kombinoituja tutkimuksia TRIM65:lla- sekä yli-ilmentämällä TRIM65 että poistamalla TRIM65-vaikutus, saatiin vahvistettua tieto, että TRIM65 vapauttaa suppressiosta mikroRNA:lla vaimennetun lähetti-RNA-ilmentymisen, kun se ubikitinoi ja johtaa TNRC6A-proteiinin hajoitettavaksi.

• MicroRNAs (miRNAs) are small evolutionarily conserved regulatory RNAs that modulate mRNA stability and translation in a wide range of cell types. MiRNAs are involved in a broad array of biological processes, including cellular proliferation, differentiation, and apoptosis. To identify previously unidentified regulators of miRNA, we initiated a systematic discovery-type proteomic analysis of the miRNA pathway interactome in human cells. Six of 66 genes identified in our proteomic screen were capable of regulating lethal-7a (let-7a) miRNA reporter activity. Tripartite motif 65 (TRIM65) was identified as a repressor of miRNA activity. Detailed analysis indicates that TRIM65 interacts and colocalizes with trinucleotide repeat containing six (TNRC6) proteins in processing body-like structures. Ubiquitination assays demonstrate that TRIM65 is an ubiquitin E3 ligase for TNRC6 proteins.
• The combination of overexpression and knockdown studies establishes that TRIM65 relieves miRNA-driven suppression of mRNA expression through ubiquitination and subsequent degradation of TNRC6.
  
  
  
  

• (TRIM65 kohdeproteiinin) TNRC6A-proteiinin tärkeydestä: 

   

   Kun TNRC6A ubikitinoituu, GW-kappaleet siirtyvät pois lokalisaatiostaan, ja RNAinterferenssi ja miRNA:n indusoima geenin hiljennysmekanismi eivät  toimi kunnolla.
  (https://en.wikipedia.org/wiki/TNRC6A)This gene encodes a member of the trinucleotide repeat containing 6 protein family. The protein functions in post-transcriptional gene silencing through the RNA interference (RNAi) and microRNA pathways. The protein associates with messenger RNAs and Argonaute proteins in cytoplasmic bodies known as GW-bodies or P-bodies. Inhibiting expression of this gene delocalizes other GW-body proteins and impairs RNAi and microRNA-induced gene silencing. [provided by RefSeq, Jul 2008].
  
  
• Lektiinit muistiin: https://www.nature.com/articles/s41577-018-0004-8 
  Tässä TRIM65 asiassa mainitaan myös yksi lektiini: Secreted Lectin-like protein Reg-1(regnaasi-1, Se vaikuttaa 58 eri mikroRNA:han , toisia se säätää ylös ja toisia alas, se lisääntyy vasteena tulehdukseen ja stressiin sekä kudosvaurioon ja vaikuttaa mikroRNA-säätelykentällä kuten TRIM65 ja TNRC6A- ja näiltä tietämiltä voi ymmärtää että TRIM65 esiintyy onkologisissa piireissä. Tässä en ole vielä hahmottanut,  miten näiden kolmen mainitun  säätelijän  suhde toisiinsa on mikroRNA- kentällä.

Sen lisäksi että TRIM65 lähettää GW182 (TNR6A:n)  ubikitinaatioin, vaikuttaa samaan proteiinin muitakin tekijöitä-  kuten HIV-1:

HIV-1 Nef estää GW182 suorittamaa sorteerausta exosomiin ja silloin haittaantuu miRNA-indusoivan kompleksin (miRISC) funktiot ja koostuminen. 

Muistiin exosomin osuudesta: 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28910400

Virus voi hyödyntää mikroRNA:ta ja exosomaalisita tietä

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28910400

Exosome-mediated miR-146a transfer suppresses type I interferon response and facilitates EV71 infection.

Fu Y¹, Zhang L¹, Zhang F¹, Tang T¹, Zhou Q², Feng C¹, Jin Y², Wu Z^1,3,4.

Exosomit voivat siirtää geneettistä amteriaalia solusta toiseen. Niiden osuutta virusinfektiossa on alettu ymmärtää. Viruksella infektoituneista soluista vapautuneet exosomit sisältävät monenlaista virallia ja isäntäsolutekijää, joka pystyy moduloimaan soluvastetta ja johtamaan vastaanottajaisäntäsolussa produktiivisen infektion. Tässä tutkijat raportoivat EV71-infektiosta, joka johti exosomierityksen ylössäätymiseen ja erilaisiin virusgenomin RNA:n ja miR-146a:n exosomiin pakkaus tapoihin. He osoittivat että mikroRNA miR-146a prioritoidusti rikastui exosomeihin, kun taas virusRNA:ta ei ollut infektoituneessa solussa. Lisäksi exosomit sisälsivät replikaatiokykyistä EV71 RNA:ta kompleksina miR-146a, Ago2 ja GW182 poteiinien kanssa ja exosomit pystyivät välittämään virustransmission riippumatta virusspesifisistä reseptoreista. Exosomaalinen virus-RNA pystyi siirtymään ja replikoituaan uudessa kohdesolussa , kun taas exosomaalinen miR-146a tukahdutti tyypin 1 Interferonivasteen kohdesolussa, mikä nopeutti viruksen replikaatiota. Lisäksi tutkijat havaitsivat, että interferonilla stimuloituvat geenitekijät , BST-2/tetheriini osallsituivat EV71:n indusoimaan exosomierityksen ylössäätämiseen. In vivo tutkimus oooooooooooooti että exosomaalinen virus-RNA ilmensi erilaista kuodoskertymää verrataessa vapaisiin viruspartikkeleihin. Yhteenvetona löydöt antavat näyttöä siitä, että EV71:llä infektoituneitten solujen erittämät exosomit selektiivisesti pakkasivat korkean miR-146 pitoisuuden, mikä siirtyi funktionaalisesti uuteen vastaanottajasoluun nopeuttamaan EV71 RN:.n replikoitumista suppressoimalla 1-tyypin interferonivasteen.

• Exosomes can transfer genetic materials between cells. Their roles in viral infections are beginning to be appreciated. Researches have shown that exosomes released from virus-infected cells contain a variety of viral and host cellular factors that are able to modulate recipient's cellular response and result in productive infection of the recipient host. Here, we showed that EV71 infection resulted in upregulated exosome secretion and differential packaging of the viral genomic RNA and miR-146a into exosomes. We provided evidence showing that miR-146a was preferentially enriched in exosomes while the viral RNA was not in infected cells. Moreover, the exosomes contained replication-competent EV71 RNA in complex with miR-146a, Ago2, and GW182 and could mediate EV71 transmission independent of virus-specific receptor. The exosomal viral RNA could be transferred to and replicate in a new target cell while the exosomal miR-146a suppressed type I interferon response in the target cell, thus facilitating the viral replication. Additionally, we found that the IFN-stimulated gene factors (ISGs), BST-2/tetherin, were involved in regulating EV71-induced upregulation of exosome secretion. Importantly, in vivo study showed that exosomal viral RNA exhibited differential tissue accumulation as compared to the free virus particles. Together, our findings provide evidence that exosomes secreted by EV71-infected cells selectively packaged high level miR-146a that can be functionally transferred to and facilitate exosomal EV71 RNA to replicate in the recipient cells by suppressing type I interferon response.

ARRDC4 (arrestiini) rekrytoi TRIM65:n ubikitinoimaan MDA5:n enterovirus71 infektiossa.

ARRDC4 regulates enterovirus 71-induced innate immune response by promoting K63 polyubiquitination of MDA5 through TRIM65. Meng J, et al. Cell Death Dis, 2017 Jun 8. PMID 28594402, Free PMC Article

• Enterovirus 71 (EV71) is the main causative agent of hand, foot and mouth disease (HFMD), which induces significantly elevated levels of cytokines and chemokines, leading to local or system inflammation and severe complications, whereas the underlying regulatory mechanisms and the inflammatory pathogenesis remain elusive. ARRDC4 is one member of arrestins family, having important roles in glucose metabolism and G-protein-coupled receptors (GPCRs) related physiological and pathological processes, however, the function of ARRDC4 in innate immune system is largely unknown. Here we identified that ARRDC4 expression was increased after EV71 infection in THP-1-derived macrophages and verified in EV71-infected HFMD patients and the healthy candidates. The expression level of ARRDC4 was positively correlated with the serum concentration of IL-6, TNF-α and CCL3 in clinical specimens. ARRDC4 interacted with MDA5 via the arrestin-like N domain, and further recruited TRIM65 to enhance the K63 ubiquitination of MDA5, resulting in activation of the downstream innate signaling pathway and transcription of proinflammatory cytokines during EV71 infection. Our data highlight new function of ARRDC4 in innate immunity, contributing to the better understanding about regulation of MDA5 activation after EV71 infection, and also suggest ARRDC4 may serve as a potential target for intervention of EV71-induced inflammatory response.

TRIM65- ubikitinaatio on välttämätön MDA5-virussensorivälitteiselle luonnolliselle immuuniteetille. (MDA5 tunnistaa pitkiä dsRNA-viruksia)

TRIM65 K63-polyubikitinoi virussensorin MDA5

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28031478

J Exp Med. 2017 Feb;214(2):459-473. doi: 10.1084/jem.20160592. Epub 2016 Dec 28.

TRIM65-catalized ubiquitination is essential for MDA5-mediated antiviral innate immunity.

Lang X^1,2,3, Tang T¹, Jin T¹, Ding C^4,5, Zhou R^6,2,3, Jiang W^6,3. Abstract

MDA5 on kriittisessä tehtävässä antivirusimmuunivasteessa, kun se tunnistaa virussensorina dsRNA rakennetta sytoplasmasta. Ja siten pystyy aktivoitumaan tyypin 1 interferonin signalointitiet. MDA5:n aktivoitumismekanismeja on tässä työssä tutkittu. Selveni, että TRIM65 tekee spesifisen interaktion MDA5:n kanssa ja edistää K63- ubikitinaatiota MDA5:n lysiiniin K743; se kohta on ratkaisevan tärkeä MDA5:n oligomerisaatiossa ja aktivaatiossa. Jos on TRIM65-vaje, pyyhkiytyy pois se IRF3:n aktivaatio, joka seuraisi MDA5-agonistista tai enkefalomyokardiittiviruksen(EMCV) aiheuttamasta induktiosta. (Mutta RIG-1 välitteiset, Tollinreseptori TLR3-välitteiset tai syklisen GMP-AMP-syntaasin signalointitiet eivät vaikuttuneet) . Tärkeä havainto oli, että TRIM65-/- hiiret olivat alttiimpia enkefalomyokardiittivirukselle kuin kontrollihiiret, eivätkä pystyneet tuottamaan IFN1:tä. Yhteenvetona tulokset identifioivat TRIM65:n essentielliksi komponentiksi MDA5 signalointitielle ja antavat fysiologista näyttöä ubikitinaation tärkeydestä MDA5:n oligomerisaatiolle ja aktivaatiolle

• MDA5 plays a critical role in antiviral innate immunity by functioning as a cytoplasmic double-stranded RNA sensor that can activate type I interferon signaling pathways, but the mechanism for the activation of MDA5 is poorly understood. Here, we show that TRIM65 specifically interacts with MDA5 and promotes K63-linked ubiquitination of MDA5 at lysine 743, which is critical for MDA5 oligomerization and activation. Trim65 deficiency abolishes MDA5 agonist or encephalomyocarditis virus (EMCV)-induced interferon regulatory factor 3 (IRF3) activation and type I interferon production but has no effect on retinoic acid-inducible I (RIG-I), Toll-like receptor 3 (TLR3), or cyclic GMP-AMP synthase signaling pathways. Importantly, Trim65^-/- mice are more susceptible to EMCV infection than controls and cannot produce type I interferon in vivo. Collectively, our results identify TRIM65 as an essential component for the MDA5 signaling pathway and provide physiological evidence showing that ubiquitination is important for MDA5 oligomerization and activation.

Muistiin 30.4. 2018

TRIM47(Kr.17q25.1), GOA, RNF100,(C_IV_PRY/SPRY), onkogeeninen

TRIM47 (Kr.17q25.1), GOA, RNF100, (CIV_SPRYPRY)

Tämä geeni on yli-ilmentyvänä astrosytoomasta ja siitä tulee geenin toinen nimi GOA.Geenillä on tärkeä paralogi samassa kromosomsia 17 ,TRIM25.

TRIM47:n yliesiintyminen NSCLC-keuhkosyöpäkudosessa ( ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, eräs välikoko syöpäsolua) on negatiivinen prognostinen tekijä.

Gene Overexpressed in Astrocytoma = GOA.

http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TRIM47

Geenin koodaamassa proteiinisa on 638 aminohappoa.

Peptidirakenne

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_258411.2

Artikkeleita_  Related articles in PubMed

1. TRIM47 overexpression is a poor prognostic factor and contributes to carcinogenesis in non-small cell lung carcinoma. Han Y, et al. Oncotarget, 2017 Apr 4. PMID 28186994, Free PMC Article Key words: EMT,NSCLC, p53, TRIM47, Cell cycle. 
   
   
   (Suomennosta): Tavallisimpia pahanlaatuisia tauteja, joihin littyvä morbiditeetti ja mortaliteetti ovat korkeita, on ei-pienisoluinen keuhkosyöpätyyppi NSCLC. Tutkijat havaitsivat, että TRIM47: n ilmentyminen oli suurempi tässä syöpäkudoksessa kuin lähellä olevassa normaalissa kudoksessa. TRIM47:n yli-ilmentyminen korreloi negatiivisesti prognoosiin tätä NSCLC- syöpää potevilla ja oli itsenäinen prognostinen merkitsijä. Tutkijat selvittivät syöpäsoluilla, mitä TRIM47:n poisto (depletio) keuhkosyöpäsolulinjasta vaikutti: se esti merkitsevästi soluproliferaatiota ja jarrutti solusyklin G1-vaiheeseen. Jos hiljennettiin TRIM47, estyi solun migraatio, invaasio ja tumorigeenisyys hiiressä. TRIM47:n ilmentyminen korreloi syöpään liittyviin prosesseihin ja signaaliteihin ( kuten p53-solusykli ja NFkB - epiteliaalisesta mesenkymaaliseen transitio (EMT)). TRIM47 omasi estovaikutusta p53 - tekijään ja edistävää vaikutusta NF-kB-tekijään ja nämä seikat jouduttivat tuumorin proliferoitumista ja etäpesäkkeiden muodostusta. Yhteenvetona TRIM47 toimii tuumorin onkogeeninä keuhkosyövässä ( Tutkittuna on ei-pienisoluien keuhkosyöpätyyppi). Tiedot antavat oivallusta TRIM47:n mahdolliseen biologiseen mekanismiin ei-pienisoluisen keuhkosyövän progressiossa ja valottavat siitä saatavaa hyötymahdollisuutta terapia- kohteena.

• Non-small cell lung carcinoma (NSCLC) is the most common malignancy with the highest morbidity and mortality. In this study, we found that tripartite motif containing 47 (TRIM47) expression level was higher in tumor tissues than in normal adjacent tissues. Overexpression of TRIM47 closely correlated with poor prognosis in patients with NSCLC. Multivariate Cox regression analyses showed that TRIM47 overexpression could be considered an independent prognostic factor for NSCLC. TRIM47 depletion significantly inhibited cell proliferation and induced G1phase arrest in A549 and H358 cell lines. Moreover, TRIM47 silencing remarkably inhibited cell migration, cell invasion, and tumorigenicity in nude mice. Gene set enrichment analysis (GSEA) revealed that cancer-related process and pathways, including p53-cell cycle and NFκB-epithelial mesenchymal transition (EMT) pathway, were significantly correlated with TRIM47 expression. Real-time PCR and Western blot analysis revealed that TRIM47 exerts an inhibitory effect on p53 and an facilitatory effect on NF-κB, thereby promoting tumor proliferation and metastasis. Taken together, TRIM47 acts as a tumor oncogene in NSCLC. Our data provide insight into the possible biological mechanism of TRIM47 in the progression of NSCLC and highlight its usefulness as a potential therapeutic target.
• https://media.springernature.com/full/nature-static/assets/v1/image-assets/nrc3139-f1.jpg

2. Increased Expression of Tripartite Motif (TRIM) 47 Is a Negative Prognostic Predictor in Human Prostate Cancer. Fujimura T, et al. Clin Genitourin Cancer, 2016 Aug.  
   
   
   (Suomennosta)Kohonneet TRIM47 ilmentymät ovat negatiivinen prognostinen merkitsijä prostatakarsinoomassa. TRIM47 saattaa olla uusi terapeuttinen kodhe.  
   
   
   3.    GOA, a novel gene encoding a ring finger B-box coiled-coil protein, is overexpressed in astrocytoma. Vandeputte DA, et al. Biochem Biophys Res Commun, 2001 Aug 24. PMID 11511098

• (Suomennosta) TRIM47 omaa myös nimen GOA, geeni, joka on yli-ilmentynyt astrosytoomassa 90%:ssa tapauksista. Geeniä ilmenee aivoissa. Munuaisissa sitä on hyvin runsaasti ja muuten ilmenemä on matala verrattuna aivossa ilmenevään tasoon.
  Immunohistokemiallisesti tumat värjäytyivät huomattavasti astrosytoomassa ja sikiöaikaisessa astrosyytissä, mutta värjäytymä oli poissa kypsästä astrosyytistä. Yli-ilmentyminen ei johtunut laajentumissta, koska vain yhdessä tapauksessa 65:stä oli tapahtunut geenin laajentuma (amplification). Geeni lokalisoitui alueeseen 17q24-25 ja se on alue, jossa useissa tuumoreissa tapahtuu funktion hankintamutaatiota  tai geenin laajenemista. GOA sisältää motiivin LXXLL ja arvellaan sen olevan tumareseptorin sitoutumiskohta. Tässä tutkijat osoittavat, että GOA omaa tärkeän osuuden dedifferentiaatiossa, joka astrosytooman tumorigeneesiin liittyy – ehkä muihinkin tuumorityyppeihin.

( Ps. Havaitsin PubMed Gene, proteiini GOA isoformirakenteesta nämä motiivit: LXXLL, LSELL, LQELL, LLRRL. Kts. Rakenne)

• Serial analysis of gene expression (SAGE) was used to identify a gene named GOA (gene overexpressed in astrocytoma), which codes for a novel Ring finger B-box coiled-coil (RBCC) protein. Northern blot hybridization showed overexpression of GOA in 9 of 10 astrocytomas. Except for kidney, in which high expression was found, expression levels in normal tissues were low and comparable to normal brain. Immunohistochemistry demonstrated presence of GOA, with prominent nuclear staining, in astrocytoma tumor cells and astrocytes of fetal brain, but virtual absence in mature astrocytes. Overexpression was not due to amplification, since amplification of GOA was only found in one of 65 astrocytomas. GOA was localized to 17q24-25, a region that is frequently gained or amplified in a number of other tumor types. GOA contains two LXXLL motifs, which are thought to be important for nuclear receptor binding. Our data suggest an important role of GOA in the process of dedifferentiation that is associated with astrocytoma tumorigenesis and possibly with that of other tumor types as well.

TRIM45 ja TRIM65 geenien sijaintikohtaa tutkittu eurooppalaistaustaisilta . Onko assosioaatiota leukoaraioosiin vai ei?

4. Genome-wide association studies of cerebral white matter lesion burden: the CHARGE consortium. Fornage M, et al. Ann Neurol, 2011 Jun. PMID 21681796, Free PMC Article OBJECTIVE:

• (Suomennosta) Koko genomia käsittivä assosiaatiotutkimuksia on tehty valkoisen aineksen vauriokertymistä. MRI-tutkimuksin voidaan havaita valkean aineen hyperintensiteettiä, mikä on osaa ikääntyvään aivoon liittyvästä verisuoniston vauriosta ja arvellaan sen heijastavat pienten, syvällä aivoissa olevien verisuonten iskemistä vauriota. Nämä valkean aineen hyperintensiteetit (WMH) liittyvät kohonneesen riskiin kognitiivisesta ja motorisesta toimintahäiriöstä, dementiasta, depressiosta ja halvauksesta. Vaikka perinnöllisyydellä on merkitsevyyttä, on tunnistettu vain hyvin harvoja geenikohtia, jotka saattaisivat vaikuttaa valkean aineen hyperintensiteettiä (WMH). Tutkijat stekivät genomilaajuisten assosiaatiotutkimusten meta-analyysin ( n= 9361 halvauspotilasta) . He tunnistivat kuusi uutta riskiin assosioituvaa yksittäistä nukelotidipolymorfiaa(SNP) geenistä 17 , kohdasta 17q25. Kyseessä olevat geenit olivat WBP2, TRIM65, TRIM47, MRPL38, FBF1 ja ACOX1. He määrittelivät tarkemmat sijainnit ja havaitsivat, että kohtien eri alleelit lisäsivät  osaltaan  hieman WMH kuormitusta koko populaatio-otoksen keskimääräisessä WMH-kuormituksessa. Tämä genominlaajuinen eurooppalaisväestön tutkimus valkean aineen hyperintensiteettirasitteesta tunnistaa kromosomista 17 uuden kohdan. Tämän kohdan jatkotarkastelu saattaa antaa lisäoivalluksia aivon valkoisen aineksen hyperintensiteettien patogeneesistä 
  
  
• White matter hyperintensities (WMHs) detectable by magnetic resonance imaging are part of the spectrum of vascular injury associated with aging of the brain and are thought to reflect ischemic damage to the small deep cerebral vessels. WMHs are associated with an increased risk of cognitive and motor dysfunction, dementia, depression, and stroke. Despite a significant heritability, few genetic loci influencing WMH burden have been identified.METHODS: We performed a meta-analysis of genome-wide association studies (GWASs) for WMH burden in 9,361 stroke-free individuals of European descent from 7 community-based cohorts. Significant findings were tested for replication in 3,024 individuals from 2 additional cohorts. RESULTS: We identified 6 novel risk-associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 1 locus on chromosome 17q25 encompassing 6 known genes including WBP2, TRIM65, TRIM47, MRPL38, FBF1, and ACOX1. The most significant association was for rs3744028 (p(discovery) = 4.0 × 10(-9) ; p(replication) = 1.3 × 10(-7) ; p(combined) = 4.0 × 10(-15) ). Other SNPs in this region also reaching genome-wide significance were rs9894383 (p = 5.3 × 10(-9) ), rs11869977 (p = 5.7 × 10(-9) ), rs936393 (p = 6.8 × 10(-9) ), rs3744017 (p = 7.3 × 10(-9) ), and rs1055129 (p = 4.1 × 10(-8) ). Variant alleles at these loci conferred a small increase in WMH burden (4-8% of the overall mean WMH burden in the sample). INTERPRETATION: This large GWAS of WMH burden in community-based cohorts of individuals of European descent identifies a novel locus on chromosome 17. Further characterization of this locus may provide novel insights into the pathogenesis of cerebral WMH

Mitä geenejä mainittiin TRIM47 ja TRIm65 ohella tästä geenikohdasta 17q25 ?

• WBP2 ( eli GRAMP),WW-domeeniin sitoutuva proteiini, transkriptionaalinen koaktivaattori ESR1- (estrogeeni) ja PGR (progesteroni)- reseptoreille
• MRPL38, mitokondriaalinen ribosomaalinen proteiini
• FBF1, Fas linking factor, Alb, Albatrosproteiini epiteliaalisen apikaalisen junktiokompleksin proteiini, mekitsee polarisoitumsielle. Ciliafunktiossa tärkeä.
• ACOX1 eli PALMCOX, peroxisomaalinen palmitiinihappoCoA oksidaasi. Betaoksidaation aloituksessa tärkeä.

Pohdittu TRIM47:n   osuutta leukoaraioosiin  kiinalaisväestössä.

LEUKOARAIOOSI, ( aivojen valkean aineksen harventumat) Termiä selvittävä  artikkeli löytyy netistä.  "valkean ainaan läiskät"

• https://www.etlehti.fi/artikkeli/terveys/valkean-aineen-laiskat
  

5. Analysis of genetic polymorphisms associated with leukoaraiosis in the southern Chinese population: A case-control study. Huang WQ, et al. Medicine (Baltimore), 2016 Aug. PMID 27583843, Free PMC Article
   
   Iäkkäillä henkilöillä leukoaraioosi on tavallinen havainti MRI-tutkimuskessa. Prevalenssi vaihtelee 50- 100% välillä. Eruuppalaisten jälkeläisistä on havaittu useita LA:n epäiltyjä geenejä tai geneettisiä riskitekijöitä. Täsä artikkelissa raportoidaan ensimmäinen replikaatiotutkimus kiinalaisessa väestössä useista tavallisista ja uusista geenivarianteista. Tässä ei pidetä TRIM65 tai TRIM47 geenejä osallisina aivojen valkean aineen leukoaraioosiin.

• Leukoaraiosis (LA) is a frequent neuroimaging finding commonly observed on brain MRIs of elderly people with prevalence ranging from 50% to 100%. Multiple susceptibility genes or genetic risk factors for LA have been identified in subjects of European descent. Here, we report the first replication study on several common and novel genetic variations in the Chinese population. In this study, a total of 244 subjects (201 LA patients and 43 controls) were enrolled according to our new and strict definition for LA. Subsequently, 6 genetic variants at 5 genes, rs3744028 in TRIM65, rs1055129 in TRIM47, rs1135889 in FBF1, rs1052053 in PMF1, and rs1801133 (C677T) and rs1801131(A1298C) in MTHFR, were selected for genotyping using polymerase chain reaction (PCR)-based pyrosequencing and restriction fragment length polymorphism (RFLP) together with capillary electrophoresis (CE) and agarose gel electrophoresis. Finally, Pearson's χ and multivariate logistic regression tests were used to examine the associations between the genotypes and LA. Among these candidate polymorphisms, except for rs1052053 and rs1801131, rs1135889 (P = 0.012) showed significant associations with LA in the dominant model, and the other 3 SNPs, rs3744028 (P = 0.043), rs1055129 (P = 0.038), and rs1801133 (P = 0.027), showed significant associations with LA in the recessive model. However, these differences no longer remained significant after adjusting for age, gender, hypertension, and diabetes mellitus and applying Bonferroni correction or Sidak correction for multiple testing. These results suggest that the above-mentioned genetic variants are not associated with LA risk. In summary, the study did not replicate the susceptibility of rs3744028, rs1055129, and rs1135889 at the Chr17q25 locus for LA nor did it find any other significant results for rs1052053, rs1801133, and rs1801131 in the Chinese population. It strongly indicated the ethnic differences in the genetics of LA. However, the associations of rs3744028 (TRIM65), rs1055129 (TRIM47), rs1135889 (FBF1), and rs1801133 (MTHFR) with LA before Bonferroni correction and Sidak correction for multiple testing are worth highlighting. Thus, we believe that a genome-wide association study and candidate gene association studies are needed to reassess the previous findings and screen novel risk genes for LA in China. These results suggest that rs1055129 in TRIM47 is not associated with leukoaraiosis (LA) risk in the Chinese population. However, the association of rs1055129 (TRIM47) with LA before Bonferroni correction and Sidak correction is worth highlighting.

Peptidirakenne,

 Huomaa   kohta: 582:  omega-N-metyyliarginiini- tällaista en ole  huomannut TRIM-issa ennen.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_258411.2

Conserved Domains (3) 

pfam00643
Location:178 → 217

zf-B_box; B-box zinc finger

cd15808
Location:421 → 626

SPRY_PRY_TRIM47; PRY/SPRY domain in tripartite motif-containing protein 47 (TRIM47), also known as RING finger protein 100 (RNF100) or Gene overexpressed in astrocytoma protein (GOA)

cl17238
Location:9 → 57

RING; RING-finger (Really Interesting New Gene) domain, a specialized type of Zn-finger of 40 to 60 residues that binds two atoms of zinc; defined by the 'cross-brace' motif C-X2-C-X(9-39)-C-X(1-3)- H-X(2-3)-(N/C/H)-X2-C-X(4-48)C-X2-C; probably involved in ...

tripartite motif-containing protein 47 [Homo sapiens]

NCBI Reference Sequence: NP_258411.2
Identical Proteins FASTA Graphics

Go to:

LOCUS       NP_258411                638 aa            linear   PRI 13-MAR-2018
DEFINITION  tripartite motif-containing protein 47 [Homo sapiens].
ACCESSION   NP_258411
VERSION     NP_258411.2
DBSOURCE    REFSEQ: accession NM_033452.2
KEYWORDS    RefSeq.
SOURCE      Homo sapiens (human)
  ORGANISM  Homo sapiens
            Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi;
            Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini;
            Catarrhini; Hominidae; Homo.
REFERENCE   1  (residues 1 to 638)
  AUTHORS   Han Y, Tian H, Chen P and Lin Q.
  TITLE     TRIM47 overexpression is a poor prognostic factor and contributes
            to carcinogenesis in non-small cell lung carcinoma
  JOURNAL   Oncotarget 8 (14), 22730-22740 (2017)
   PUBMED   28186994
  REMARK    GeneRIF: High TRIM47 expression is associated with non-small cell
            lung carcinoma.
REFERENCE   2  (residues 1 to 638)
  AUTHORS   Huang WQ, Ye HM, Li FF, Yi KH, Zhang Y, Cai LL, Lin HN, Lin Q and
            Tzeng CM.
  TITLE     Analysis of genetic polymorphisms associated with leukoaraiosis in
            the southern Chinese population: A case-control study
  JOURNAL   Medicine (Baltimore) 95 (35), e3857 (2016)
   PUBMED   27583843
  REMARK    GeneRIF: These results suggest that rs1055129 in TRIM47 is not
            associated with leukoaraiosis (LA) risk in the Chinese population.
            However, the association of rs1055129 (TRIM47) with LA before
            Bonferroni correction and Sidak correction is worth highlighting.
REFERENCE   3  (residues 1 to 638)
  AUTHORS   Fujimura T, Inoue S, Urano T, Takayama K, Yamada Y, Ikeda K,
            Obinata D, Ashikari D, Takahashi S and Homma Y.
  TITLE     Increased Expression of Tripartite Motif (TRIM) 47 Is a Negative
            Prognostic Predictor in Human Prostate Cancer
  JOURNAL   Clin Genitourin Cancer 14 (4), 298-303 (2016)
   PUBMED   26873435
  REMARK    GeneRIF: Study shows that protein and gene expression level of
            TRIM47 are up-regulated in prostate neoplasm.
REFERENCE   4  (residues 1 to 638)
  AUTHORS   Fornage M, Debette S, Bis JC, Schmidt H, Ikram MA, Dufouil C,
            Sigurdsson S, Lumley T, DeStefano AL, Fazekas F, Vrooman HA,
            Shibata DK, Maillard P, Zijdenbos A, Smith AV, Gudnason H, de Boer
            R, Cushman M, Mazoyer B, Heiss G, Vernooij MW, Enzinger C, Glazer
            NL, Beiser A, Knopman DS, Cavalieri M, Niessen WJ, Harris TB,
            Petrovic K, Lopez OL, Aund T, Romero JR, Rice K, Taylor KD, Nalls
            MA, Rotter JI, Sharrett R, van Duijn CM, Amouyel P, Wolf PA,
            Gudnason V, van der Lugt A, Boerwinkle E, Psaty BM, Seshadri S,
            Tzourio C, Breteler MM, Mosley TH, Schmidt R, Longstreth WT,
            DeCarli C and Launer LJ.u R, Lambert JC, Hofman A, Gottesman RF,
            Garcia M, Heckbert SR, Atwood LD, Catellier DJ, Uitterlinden AG,
            Yang Q, Smith NL, Aspel
  TITLE     Genome-wide association studies of cerebral white matter lesion
            burden: the CHARGE consortium
  JOURNAL   Ann. Neurol. 69 (6), 928-939 (2011)
   PUBMED   21681796
REFERENCE   5  (residues 1 to 638)
  AUTHORS   Beausoleil SA, Villen J, Gerber SA, Rush J and Gygi SP.
  TITLE     A probability-based approach for high-throughput protein
            phosphorylation analysis and site localization
  JOURNAL   Nat. Biotechnol. 24 (10), 1285-1292 (2006)
   PUBMED   16964243
REFERENCE   6  (residues 1 to 638)
  AUTHORS   Vandeputte DA, Meije CB, van Dartel M, Leenstra S, IJlst-Keizers H,
            Das PK, Troost D, Bosch DA, Baas F and Hulsebos TJ.
  TITLE     GOA, a novel gene encoding a ring finger B-box coiled-coil protein,
            is overexpressed in astrocytoma
  JOURNAL   Biochem. Biophys. Res. Commun. 286 (3), 574-579 (2001)
   PUBMED   11511098
COMMENT     VALIDATED REFSEQ: This record has undergone validation or
            preliminary review. The reference sequence was derived from
            AY026763.1 and BG385464.1.
            On Oct 28, 2004 this sequence version replaced NP_258411.1.
            
            ##Evidence-Data-START##
            Transcript exon combination :: AY026763.1, SRR1163657.572553.1
                                           [ECO:0000332]
            RNAseq introns              :: single sample supports all introns
                                           SAMEA1968968, SAMEA2151358
                                           [ECO:0000348]
            ##Evidence-Data-END##
FEATURES             Location/Qualifiers
     source          1..638
                     /organism="Homo sapiens"
                     /db_xref="taxon:9606"
                     /chromosome="17"
                     /map="17q25.1"
     Protein         1..638
                     /product="tripartite motif-containing protein 47"
                     /note="RING finger protein 100; gene overexpressed in
                     astrocytoma protein"
                     /calculated_mol_wt=69401
     Region          9..57
                     /region_name="RING"
                     /note="RING-finger (Really Interesting New Gene) domain, a
                     specialized type of Zn-finger of 40 to 60 residues that
                     binds two atoms of zinc; defined by the 'cross-brace'
                     motif C-X2-C-X(9-39)-C-X(1-3)-
                     H-X(2-3)-(N/C/H)-X2-C-X(4-48)C-X2-C; probably involved
                     in...; cl17238"
                     /db_xref="CDD:302633"
     Site            order(9,12,24,26,29,32,54,57)
                     /site_type="other"
                     /note="cross-brace motif"
                     /db_xref="CDD:238093"
     Site            72
                     /site_type="phosphorylation"
                     /experiment="experimental evidence, no additional details
                     recorded"
                     /note="Phosphothreonine. {ECO:0000250|UniProtKB:Q8C0E3};
                     propagated from UniProtKB/Swiss-Prot (Q96LD4.2)"
     Region          178..217
                     /region_name="zf-B_box"
                     /note="B-box zinc finger; pfam00643"
                     /db_xref="CDD:279037"
     Site            order(182,185,204,209)
                     /site_type="other"
                     /note="Zn2+ binding site [ion binding]"
                     /db_xref="CDD:237988"
     Region          421..626
                     /region_name="SPRY_PRY_TRIM47"
                     /note="PRY/SPRY domain in tripartite motif-containing
                     protein 47 (TRIM47), also known as RING finger protein 100
                     (RNF100) or Gene overexpressed in astrocytoma protein
                     (GOA); cd15808"
                     /db_xref="CDD:293980"
     Site            461
                     /site_type="phosphorylation"
                     /experiment="experimental evidence, no additional details
                     recorded"
                     /note="Phosphoserine. {ECO:0000244|PubMed:16964243};
                     propagated from UniProtKB/Swiss-Prot (Q96LD4.2)"
     Site            582
                     /site_type="methylation"
                     /experiment="experimental evidence, no additional details
                     recorded"
                     /note="Omega-N-methylarginine.
                     {ECO:0000244|PubMed:24129315}; propagated from
                     UniProtKB/Swiss-Prot (Q96LD4.2)"
     Site            588
                     /site_type="phosphorylation"
                     /experiment="experimental evidence, no additional details
                     recorded"
                     /note="Phosphoserine. {ECO:0000244|PubMed:17081983,
                     ECO:0000244|PubMed:23186163, ECO:0000244|PubMed:24275569};
                     propagated from UniProtKB/Swiss-Prot (Q96LD4.2)"
     CDS             1..638
                     /gene="TRIM47"
                     /gene_synonym="GOA; RNF100"
                     /coded_by="NM_033452.2:28..1944"
                     /db_xref="CCDS:CCDS32737.1"
                     /db_xref="GeneID:91107"
                     /db_xref="HGNC:HGNC:19020"
                     /db_xref="MIM:611041"
ORIGIN      
        1 mdgsgpfscp icleplrepv tlpcghnfcl aclgalwphr gasgaggpgg aarcplcqep
       61 fpdglqlrkn htlsellqlr qgsgpgsgpg papalapeps apsalpsvpe psapcapepw
      121 pageepvrcd acpegaalpa alsclsclas fcpahlgphe rspalrghrl vpplrrlees
      181 lcprhlrple rycraervcl ceacaaqehr ghelvpleqe ralqeaeqsk vlsavedrmd
      241 elgagiaqsr rtvaliksaa vaerervsrl fadaaaalqg fqtqvlgfie egeaamlgrs
      301 qgdlrrqeeq rsrlsrarqn lsqvpeadsv sflqellalr laledgcgpg pgpprelsft
      361 kssqavravr dmlavacvnq weqlrgpggn edgpqkldse adaepqdles tnlleseapr
      421 dyflkfayiv dldsdtadkf lqlfgtkgvk rvlcpinypl sptrfthceq vlgegaldrg
      481 tyyweveiie gwvsmgvmae dfspqepydr grlgrnahsc clqwngrsfs vwfhgleapl
      541 phpfsptvgv cleyadrala fyavrdgkms llrrlkasrp rrggipaspi dpfqsrldsh
      601 faglfthrlk pafflesvda hlqigplkks cisvlkrr
//

TRIM37 (Kr.17q22), MUL, POB1, TEF3,(C_VIII MATH)

TRIM37 (Kr.17q22 ), MUL, POB1, Tef3 , (C_VIII Math)

Modifioitunut RING-finger, HC-alaluokkaa( C4C4-tyyppiä) TRIM37. Tämä geeni kuuluu ryhmään ”Novel TRIMs”. Se osallistuu RBCC-TRIMien tapaan erilaisiin solufunktioihin, kehityksellisiin tapahtumiin ja onkogeneesiin. MATH-TRIM on peroxisomaalinen E3 ubikitiiniligaasi. RING finger ja B-box omaavat monta kohtaa sinkille ja sanotaan aivan että se ”kelaa sinkkiä” ja saattaa osallistua proteiini-proteiini-interaktioihin ja proteiini-nukleiinihappointeraktioihin. TRIM37 monoubikitinoi histonin H2A, ja tämä kromatiinimodifikaatio assosioituu transkriptionaaliseen repressioon. Lisäksi TRIM37 omaa anti-HIV-1 aktiivisuutta ja sekaantuu virusDNA:n synteesiin.

TRIM37 on osatekijänä useissa syövissä kuten haimatiehytkarsinoomassa (PDAC) , maksasolusyövässä (HCC), rintasyövässä ja sporadisesa fibrothecomassa.

Tämän geenin mutaatiot liittyvät peroksisomaaliseen tautiin lihas-maksa- aivo- silmä- nanismiin (mulibrey nanism), josta geenin vaihtoehtoinen nimi MUL johtuu. Mainittu mutaatio on autosomaali resessiivinen häiriö, joka koskee useita mesodermaalista alkuperää olevia kudoksia. 

Geeniä ilmentyy useissa kudoksissa: testiksessä, aivossa ja 23 muussa kudoksessa.

• TRIM37 Also known as MUL; POB1; TEF3 Summary This gene encodes a member of the tripartite motif (TRIM) family, whose members are involved in diverse cellular functions such as developmental patterning and oncogenesis. The TRIM motif includes zinc-binding domains, a RING finger region, a B-box motif and a coiled-coil domain. The RING finger and B-box domains chelate zinc and might be involved in protein-protein and/or protein-nucleic acid interactions. The gene mutations are associated with mulibrey (muscle-liver-brain-eye) nanism, an autosomal recessive disorder that involves several tissues of mesodermal origin. [provided by RefSeq, Mar 2016] Expression Broad expression in testis (RPKM 19.8), brain (RPKM 14.1) and 23 other tissues See more Orthologs mouse all
  
  

TRIM37 rakenteesta

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001005207.1

• Isoformi a rakenne

  Koservoidut domeenit

Conserved Domains (4) summary smart00502
Location:132 → 254

BBC; B-Box C-terminal domain

cd00162
Location:15 → 58

RING; RING-finger (Really Interesting New Gene) domain, a specialized type of Zn-finger of 40 to 60 residues that binds two atoms of zinc; defined by the 'cross-brace' motif C-X2-C-X(9-39)-C-X(1-3)- H-X(2-3)-(N/C/H)-X2-C-X(4-48)C-X2-C; probably involved in ...

cd03773
Location:273 → 406

MATH_TRIM37; Tripartite motif containing protein 37 (TRIM37) family, MATH domain; TRIM37 is a peroxisomal protein and is a member of the tripartite motif (TRIM) protein subfamily, also known as the RING-B-box-coiled-coil (RBCC) subfamily of zinc-finger proteins. ...

pfam00643
Location:90 → 132

zf-B_box; B-box zinc finger

• It mono-ubiquitinates histone H2A, a chromatin modification associated with transcriptional repression. Moreover, TRIM37 possesses anti-HIV-1 activity, and interferes with viral DNA synthesis. Mutations in the human TRIM37 gene (also known as MUL) cause Mulibrey (muscle-liver-brain-eye) nanism, a rare growth disorder of prenatal onset characterized by dysmorphic features, pericardial constriction, and hepatomegaly.
  

TRIM37 kuuluu C_VIII alaluokkaan, jossa on N-terminaalinen RBCC (RING Bbox ja coiled coil) domaanit ja kolme peräkkäistä sinkkiä sitovaa domaania :
Terminaalisesti sijaitsee MATH ( mepriini ja TRAF-C homologi) -domeeni. Tämä MATH domaani tekee interaktion kuuden tunnetun TRAF proteiinin kanssa in vitro ( TRAF = TNF-reseptoriin assosioitunut faktori)

• TRIM37 belongs to the C-VIII subclass of TRIM (tripartite motif) family of proteins that are defined by their N-terminal RBCC (RING, Bbox, and coiled coil) domains, including three consecutive zinc-binding domains, a C4C4-type RING finger, whose overall folding is similar to that of the typical C3HC4-type RING-HC finger, Bbox1 and Bbox2, and a coiled coil region, as well as a MATH (meprin and TRAF-C homology) domain positioned C-terminal to the RBCC domain. Its MATH domain has been shown to interact with the TRAF (TNF-Receptor-Associated Factor) domain of six known TRAFs in vitro.
  

Artikkelita  TRIM37:stä PubMed lähteestä _ Related articles

TRIM37 poistogeenisyys inaktivoi Wnt/beta-cateniinisignaloinnin CRC-soluissa

• knockdown of TRIM37 markedly downregulated the expression of beta-catenin, cyclin D1, and c-Myc in CRC cells. These results suggest that knockdown of TRIM37 inhibits proliferation and tumorigenesis by the inactivation of Wnt/beta-catenin signaling in CRC cells.

(Suomennosta)

TRIM37:n  ( uuden TRIM proteiinin  tässä RBCC-alaperheessä) on havaittu osallistuvan usean syövän kehitykseen ja progredioitumiseen. Tässä on selvitelty sen osuutta CRC:ssä (kolorektaalisyövässä) ja CRC tuumorin progredioitumisessa. TRIM37 oli tässä syövässä ylössäätyneenä. TRIM37-poistogeenisyys esti CRC-solun proliferaatiota ja tuumorin kasvua in vivo. Poistogeenisyys myös esti beta-kateniinin, sykliiniD1:n ja c-Myc proteiinien pitoisuuksien ilmenemisen. Yhteenvetona nämä tulokset osoittivat, että TRIM37 saattaa omata osaa CRC solujen proliferaatiossa, invaasiossa ja tumorigeenisyydessä. Täten TRIM37 saattaa olla ptentiaalinen terapeuttinen kohde CRC (kolorektaalisyövän) hoidossa.

• Tripartite motif-containing protein 37 (TRIM37), a new member of the RING-B-box-coiled-coil (RBCC) subfamily of zinc finger proteins, was found to be involved in the development and progression of several cancers. However, the expression pattern and biological functions of TRIM37 in colorectal cancer (CRC) remain unknown. Therefore, in the present study, we examined the expression pattern of TRIM37 in CRC and investigated the function of TRIM37 in the progression of CRC. Our results showed that TRIM37 expression was upregulated in CRC cell lines. Knockdown of TRIM37 inhibited CRC cell proliferation and tumor growth in vivo. Furthermore, knockdown of TRIM37 inhibited the migration and invasion in CRC cells. Last, knockdown of TRIM37 inhibited the protein level expression of β-catenin, cyclin D1, and c-Myc in CRC cells. In conclusion, these results demonstrate that TRIM37 may play an important role in the proliferation, invasion, and tumorigenesis of CRC cells. Thus, TRIM37 may be a potential therapeutic target for the treatment of CRC.

TRIM37 vikasäädössä haimatiehyeitten adenokarsinoomassa . Wnt/betakateniini signalointi aktivoituu

• The oncogenic roles of TRIM37 in pancreatic cancer.

(Suomennosta)

 On lisääntyvää näyttöä TRIM37:n osuudesta useiden syöpätyyppien kanserogeneesissä. Kuitenkaan aiemmin ei ole selvitettys sen osuutta haimatiehyeiden adenokarsinoomassa (PDAC), jota tämä artikkeli koskee. Tutkittiin TRIM37 haimasyöpäkudoksessa ja miten se toimii syöpäsolussa. Katsottiin TRIM37-säätely betakateniini/TCF signaloinnissa. Havaittiin että TRIM37-ilmentymä oli merkitsevästi korkeampi syöpäkudoksessa kuin sen viereisessä normaalikudoksessa. Funktioanalyysit viittasivat siihen, että TRIM37:n yli-ilmentyminen edisti kasvua ja migraatiota haimasyöpäsoluissa. Molekulaarimekanistisesti TRIM37 teki interaktion betakateniinin kanssa ja viritti esiin betakateniini/TCFkompleksin transkriptioaktiivisuuden ja alavirran kohdegeenien ilmenemän. Yhteenvetona tutkimukset osoittivat TRIM37:n onkogeeniset ominaisuudet haimasyövässä ja se saattakin olla lupaava kohde haimasyövän hoidossa.

• Increasing evidence indicated that tripartite motif containing 37 (TRIM37) was involved in the tumorigenesis of several cancer types. However, its expression pattern and biological functions in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remained unknown. In this study, real-time PCR, Western blot and immunohistochemistry was performed to examine the expression of TRIM37 in the pancreatic cancerous tissues. Colony formation assay and cell migration assay were performed to study the functions of TRIM37 in pancreatic cancer cells. Dual-luciferase assay was performed to study the regulation of TRIM37 on beta-catenin/TCF signaling. It was found that the expression level of TRIM37 was significantly higher in pancreatic cancerous tissues compared with the adjacent normal tissues. Function analysis indicated that overexpression of TRIM37 promoted the growth and migration of the pancreatic cancer cells, while knocking down the expression of TRIM37 inhibited the growth and migration of the pancreatic cancer cells. The molecular mechanism study suggested that TRIM37 interacted with beta-catenin and activated the transcriptional activity of beta-catenin/TCF complex as well as the expression of its downstream target genes. Taken together, our study showed the oncogenic roles of TRIM37 in pancreatic cancer, and TRIM37 might be a promising target for pancreatic cancer treatment.

Wnt/betakateniinisignalointi tulevaisuudessa terapeuttinen kohde

https://pharmaceuticalintelligence.com/tag/wnt-betacatenin-signaling/

TRIM37 vikasäädössä maksasyöpäsolussa. Wnt/betakateniini signalointi aktivoituu.

• These finding may provide insight into the understanding of TRIM37 as a novel critical factor of HCC and a candidate target for HCC treatment.

(Suomennosta)

 Maksasolusyöpä on tavallisimpia syöpiä maailmassa, erityisesti Itä-Aasiassa ja Afrikassa. Pitkälle-edenneessä taudissa, etäpesäkkeiten muodostuttua ja useiden huononemisvaiheiden ilmetessä taudin ennuste ei ole hyvä. Kuitenkin taustamekanismit maksasolusyövässä ovat pysyneet selvittämättöminä. On kiirehditty patologisten prosessien tarkan mekanismin ja maksasolusyövässä esiintyvien relevanttien molekyylien tunnistamista. TRIM37 on E3-ubikitiiniligaasi, jonka ilmentyminen on havaittu vikasäätöiseksi useissa tuumoreissa. Tuoreet TRIM37-tutkimukset ovat viitanneet siihen, että TRIM37:llä on kriittinen osuus soluproliferaatiossa ja muissa prosesseissa. Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että TRIM37 oli merkillepantavasti ylössäätynyt maksasyöpänäytteissä ja assosioitui pitkälle edenneeseen syöpävaiheeseen ja tuumorin volyymiin, mitkä kaikki viittaavat huonoon prognoosiin. TRIM37 voisi toimia riippumattomana prognostisena faktorina HCC:ssä. In vitro ja in vivo tutkimukset osoittivat, että TRIM37 edisti HCC- solujen migraatiota ja metastaasia indusoimalla EMT:n eli epiteliaalisesta mesenkymaaliseen transition. Lisäksi paljastui, että TRIM37-vaikutus välitti maksassyöpäsolujen EMT:n aktivoimalla Wnt/betakateniinisignaloinnin. Näistä löydöistä saa oivallusta TRIM37:stä maksasolusyövän yhtenä uutena kriittisenä tekijänä ja HCC-hoidon kohdekandidaattina.

• Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common cancer in the world especially in East Asia and Africa. Advanced stage, metastasis and frequent relapse are responsible for the poor prognosis of HCC. However, the precise mechanisms underlying HCC remained unclear. So it is urgent to identify the pathological processes and relevant molecules of HCC. TRIM37 is an E3 ligase and has been observed deregulated expression in various tumors. Recent studies of TRIM37 have implicated that TRIM37 played critical roles in cell proliferation and other processes. In the present study, we demonstrated that TRIM37 expression was notably up-regulated in HCC samples and was associated with advanced stage and tumor volume, which all indicating the poor outcomes. We also found that TRIM37 could serve as an independent prognostic factor of HCC. During the course of in vitro and in vivo work, we showed that TRIM37 promoted HCC cells migration and metastasis by inducing EMT. Furthermore, we revealed that the effect of TRIM37 mediated EMT in HCC cells was achieved by the activation of Wnt/β-catenin signaling. These finding may provide insight into the understanding of TRIM37 as a novel critical factor of HCC and a candidate target for HCC treatment.

TRIM37 ja anti-HIV-1 aktiivisuus

• In this study, authors demonstrate that human Trim 37 possesses anti-HIV-1 activity.

(Suomennosta)

 Kaikista löydetyistä TRIM-proteiineista havaittiin TRIM5alfa ensiksi sellaiseksi, että se pystyi aiheuttamaan restriktiota HIV-1 viruksen replikaatiolle. TRIM-proteiinien antiviruskirjon laajuus on aktiivin tutkimuksen kohteena . Tässä artikkelissa raportoidaan, että TRIM37 omaa myös anti-HIV-1 aktiivisuutta. Miten se ilmenee?

a) Jos TRIM37 ohimenevästi yli-ilmennetään, viruksen replikoituminen vähenee virusta tuottavissa soluissa.

b) Viruksen infektiivisyyden lasku korreloi TRIM37:n inkorporoitumiseen  mukaan virioniin.

c) HIV-1 replikaatio lisääntyi sinä aikana, kun TRIM37 hiljennettiin siRNA:lla.

d) Viruksen DNA:n synteesi väheni, kun TRIM37 ohimenevästi yli-ilmennettiin.

Nämä löydöt ovat ensimmäinen demonstraatio ihmisen TRIM37:n vahvasta antivirusaktiviteetista ja viittaavat antiviraaliseen mekanismiin, jolla TRIM37 puuttuu virus- DNA:n synteesiin.

• Trim 5α was the first member of the tripartite motif (TRIM) family of proteins that was identified to potently restrict human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) replication. The breadth of antiretroviral activity of TRIM family members is an active area of investigation. In this study, we demonstrate that human Trim 37 possesses anti-HIV-1 activity. This antiretroviral activity and the manner in which it was displayed were implicated by (1) decreased viral replication upon Trim 37 transient overexpression in virus-producing cells, (2) correlation of the reduction of viral infectivity with Trim 37 virion incorporation, (3) increased HIV-1 replication during siRNA depletion of Trim 37 expression, and (4) reduction in viral DNA synthesis upon Trim 37 transient overexpression. Our findings provide the first demonstration, to our knowledge, of the potent antiviral activity of human Trim 37, and implicate an antiviral mechanism whereby Trim 37 interferes with viral DNA synthesis

Muistiin 27.4. 2018

TRIM25 (Kr.17q22), ZNF147, EFP,(C_IV-PRY/SPRY)

TRIM25 Kr. 25 (Kr.17q22), ZNF147, EFP, POB1, TEF3,(C_IV, PRY SPRY

(Old TRIMs joukkoon kuuluva, rakenne selvitetty 1993,  1995 aikoihin  ja siinä kuvataan aluksi kolme sinkkiä sitovaa domeenia RING, BBox1, Bbox 2 ja sitten Coiled -coil domeeni ja 3 ”RFP -like”domeenia, ”ringfingerproteiinin kaltaista domeenia ” mutta toisissa kaavakuvissa mainitaan nykyluokitelu C-IV-terminaalin mukaan  PRY/SPRY tyyppiseksi. 

Rakenteesta havaitsee monia yksityiskohtia, joka lie tyypillistä vain TRIM25-sinkkisormiproteiinirakenteelle.

 Tämä näkyy referenssisekvenssistä, joka  on saatavilla netissä. Otan kopiontalteen. 

Runsasyksityiskohtainen TRIM25 luokitellaan C-IV PRY/SPRY rakenteisiin ( siis sekvenssistä on luettavissa hahmoa -p- r- y- s- p-r-y ) jaksosta 459-627 ”PRY_SPRY_TRIM25”. 

Peptidipituudeksi on tässä referenssissä valittu 1-630 aminohappoa. Tämä proteiini sijoittautuu sytoplasmaan. Mutta sen rakenteesta näkee, että sillä on DNA:ta sitomaan pystyvää- ja dimerisaatio-transaktivaatiodomeenia, joten se voi toimia transkriptiotekijänä, kuten usea TRIM-perheen proteiini. Geenin ilmentyminen säätyy ylös estrogeenistä. Tästä tuli varhain nimikin EFP (Estrogen-responsive Finger Protein). Nyt pidetään sitä primäärivastegeeninä estrogeenin vaikutuksissa rintasyöpään. Geenin ilmenemä on yleistä luuytimessä, ihossa ja 25 muussa kudoksessa.

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7706

EFP; Z147; RNF147; ZNF147 Summary. The protein encoded by this gene is a member of the tripartite motif (TRIM) family. The TRIM motif includes three zinc-binding domains, a RING, a B-box type 1 and a B-box type 2, and a coiled-coil region. The protein localizes to the cytoplasm. The presence of potential DNA-binding and dimerization-transactivation domains suggests that this protein may act as a transcription factor, similar to several other members of the TRIM family. Expression of the gene is upregulated in response to estrogen, and it is thought to mediate estrogen actions in breast cancer as a primary response gene. [provided by RefSeq, Jul 2008] Expression. Ubiquitous expression in bone marrow (RPKM 21.8), skin (RPKM 15.8) and 25 other tissues See more

 

TRIM25 rakenteen konservoidut domeenit:

Conserved Domains (3) summary

cd13736
Location:459 → 627

SPRY_PRY_TRIM25; PRY/SPRY domain in tripartite motif-containing domain 25 (TRIM25)

cl00087
Location:180 → 252

HR1; Protein kinase C-related kinase homology region 1 (HR1) domain that binds Rho family small GTPases

cl17238
Location:13 → 53

RING; RING-finger (Really Interesting New Gene) domain, a specialized type of Zn-finger of 40 to 60 residues that binds two atoms of zinc; defined by the 'cross-brace' motif C-X2-C-X(9-39)-C-X(1-3)- H-X(2-3)-(N/C/H)-X2-C-X(4-48)C-X2-C; probably involved in ...

Rakenne ( 1 kpl esitetty)  Kannattaa muuten katsoa GenPept lähde!

GenPept

TRIM25 geeniin liittyviä artikkeleita. _Related articles in PubMed

Kiinnostavia artikkeleita   tämän TRIM25 antivirusvaikutuksista.  

GeneRIFs: Gene References Into Functions

TRIM25 ja paramyxovirukset 

• 2018 Feb 26;92(6). pii: e01960-17. doi: 10.1128/JVI.01960-17. Print 2018 Mar 15. Paramyxovirus V Proteins Interact with the RIG-I/TRIM25 Regulatory Complex and Inhibit RIG-I Signaling. Sánchez-Aparicio MT^#1,2, Feinman LJ^#1,3, García-Sastre A^1,2,4, Shaw ML⁵. Abstract https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29321315

Suomennosta:

 Paramyxoviruksen V-proteiinit ovat tunnettuja antgonisteja RIG-1-reseptorin kaltaisille reeptoreille (RLR) ja tekevät  interaktiota MDA5:n kanssa ( , joka tunnistaa pitkiä RNA viruksia). Tutkijat selvittävät myös Nipa V-proteiinin interaktioita sekä RIG-1 :n säätelyproteiinin TRIM25:n että RIG-1:n kanssa. (RIG-1 tunnistaa lyhyitä RNA-viruksia).

 He tekivät myös huomioita näiden mainittujen isäntäkehon proteiinien (TRIM25, RIG-1, RLR MDA5) interaktioista tuhkarokkoviruksen, Sendai -viruksen ja parainfluenssaviruksen V-proteiinien kanssa.Näitä interaktioita välittää viruksen puolelta V-proteiinin konservoitu C-terminaalinen domeeni, joka sitoutuu peräkkäisiin CARD domeeneihin ( kaspaasiaktivaatio- ja rekrytointidomeeneihin joita  RIG-1 omaa ja joka on se kohta, mitä TRIM25 ubikitinoi,) ja TRIM25:n SPRY-domeeniin ( joka välittää TRIM25 interaktion RIG-1 CARD- domeenin kanssa).

 Edelleen tutkijat osoittivat, että viruksen V-interaktio TRIM25:n  ja RIG_1:n kanssa estää TRIM25-välitteisen RIG-1-ubikitinaation ja täten katkaisee RIG-1 signaloinnin alavirran MAVS:lle (mitokondrian antivirussignalointiproteiinille) . Tämä mekanismi on uusi löytö paramyxovirusten V-proteiinin kyvystä estää luonollinen immuunivaste , joka on selvästi eri kuin se, mikä jo tunnetaan: nimittäin niiden V-proteiinien kyky estää MDA5- ja STAT1- välitteiset luonnolliset immuunivasteet ( MDA5 ja STAT1 antagonismilla). 

MERKITYS: Isäntäkehon RIG-1 signalointitie on parainfluenssavirusinfektiossa avainasemassa oleva varhaiseste , koska siitä seuraa nopea antivirusvasteen aloitus. Tässä tutkimuksessa osoitetaan, että paramyxoviruksen V-proteiinit tekevät interaktion RIG-1:n kanssa ja aktivoivat sen keskeyttäen täten antivirurssignalointitien ja nopeuttavat näin viraalia replikoitumista.

• Paramyxovirus V proteins are known antagonists of the RIG-I-like receptor (RLR)-mediated interferon induction pathway, interacting with and inhibiting the RLR MDA5. We report interactions between the Nipah virus V protein and both RIG-I regulatory protein TRIM25 and RIG-I. We also observed interactions between these host proteins and the V proteins of measles virus, Sendai virus, and parainfluenza virus. These interactions are mediated by the conserved C-terminal domain of the V protein, which binds to the tandem caspase activation and recruitment domains (CARDs) of RIG-I (the region of TRIM25 ubiquitination) and to the SPRY domain of TRIM25, which mediates TRIM25 interaction with the RIG-I CARDs. Furthermore, we show that V interaction with TRIM25 and RIG-I prevents TRIM25-mediated ubiquitination of RIG-I and disrupts downstream RIG-I signaling to the mitochondrial antiviral signaling protein. This is a novel mechanism for innate immune inhibition by paramyxovirus V proteins, distinct from other known V protein functions such as MDA5 and STAT1 antagonism. IMPORTANCE The host RIG-I signaling pathway is a key early obstacle to paramyxovirus infection, as it results in rapid induction of an antiviral response. This study shows that paramyxovirus V proteins interact with and inhibit the activation of RIG-I, thereby interrupting the antiviral signaling pathway and facilitating virus replication.

Kommenttini: (Paramyxoviruksista perustietoa: Niistä parotiittivirus ja tuhkarokkovirus ovat  saaneet vastaansa rokotteen. RSV-virusta vastaan ei ole vaaratonta rokotetta. Se on varsinainen häivevirus tässä perheessä. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK8461/ , siis sillä lienee vähemmän ag materiaalia, johon voi perustaa  rokotteen. https://www.cdc.gov/features/rsv/index.html

TRIM25 kuuluu RIG-1 signalosomiin

• TRIM25 actively participates in higher-order assembly of the RIG-I signalosome. Mechanism of TRIM25 Catalytic Activation in the Antiviral RIG-I Pathway. Sanchez JG¹, Chiang JJ², et al. Abstract

(Suomennosta) Antiviraalivasten tiet indusoivat interferonia signalosomien avulla. Ne ovat erittäin sofistisia signaloivien kompleksin koostumisjärjestelmiä kuten RIG-1 signalosomi (lyhyiden RNA virusten havaitsija). RIG-signalosomia säätelee K63-linkkiytyneet polyubikitiiniketjut, joita TRIM25, E3 -ubikitiiniligaasi syntetisoi. Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että TRIM25:n C-C-domeeni on stabiili, dimeerissä muodostaa antiparalleelin, joka omaa kaksikatalyyttistä RING-domeenia pidentyneen sauvan molemmissa päissä. RING-domeeni on erillillinen itsestään assosioituva motiivi, joka dimeerinä rekrytoi ubikitiiniä konugoivaa entsyymiä E2. Katalyysiin vaaditaan RING-dimerisaatio, myös TRIM25- välitteiseen RIG-1 ubikitinaatioon, interferonin induktioon ja antivirusaktiivisuuteen. Tutkijat osoitavat myös, että TRIM25:n SPRY-domaanin sitoutuminen RIG-1 effektoridomeeniin edistää RING-dimerisaatiota ja E3-ligaasiaktiivisuutta. Nämä tutkimustulokset osoitavat, että TRIM25 osallistuu aktiivisti RIG_1-signalosomin ”higher-order assembly” kompleksiin ja avustaa RIG-1 väliteisen antivirusvasteen tehokkuuden hienosäädössä.

• Antiviral response pathways induce interferon by higher-order assembly of signaling complexes called signalosomes. Assembly of the RIG-I signalosome is regulated by K63-linked polyubiquitin chains, which are synthesized by the E3 ubiquitin ligase, TRIM25. We have previously shown that the TRIM25 coiled-coil domain is a stable, antiparallel dimer that positions two catalytic RING domains on opposite ends of an elongated rod. We now show that the RING domain is a separate self-association motif that engages ubiquitin-conjugated E2 enzymes as a dimer. RING dimerization is required for catalysis, TRIM25-mediated RIG-I ubiquitination, interferon induction, and antiviral activity. We also provide evidence that RING dimerization and E3 ligase activity are promoted by binding of the TRIM25 SPRY domain to the RIG-I effector domain. These results indicate that TRIM25 actively participates in higher-order assembly of the RIG-I signalosome and helps to fine-tune the efficiency of the RIG-I-mediated antiviral response.
   

TRIM25 ja Dengue virus (flavivirus)

• Dengue subgenomic RNA binds TRIM25 to inhibit interferon expression for epidemiological fitness. Manokaran G, et al. Science, 2015 Oct 9. PMID 26138103, Free PMC Article

(Suomennosta) 

Dengueviruksen globaali leviäminen on lisäännyt virusten geneettistä diversiteettiä , mikä liittyy suurempaan epidemiseen potentiaaliin. Nämä viraalit kuntoisuudet (viral fitness) taas ovat vaikeita määritellä. Tutkijat keskittyivät selvittämään asiaa dengueviruksella:  Puerto-Ricon 1994 epidemian vieras ja kotimainen Denguevirus otettiin tutkittavaksi. Alueelle vieras serotyyppi tuotti kohonneita flavivirus-RNA pitoisuuksia ja osoitti sekvenssista riippuvaa sitoutumista TRIM25 proteiiniin estäen sen funktiota virussensorijärjstelmässä (RNA- RIG-1 /MAVS/ IFN tuotanto/antivirusgeenien herätys). Osoitettiin tehoa hankkineen virusRNA:n ja isäntäproteiinin interaktio, se evaasiotapa, jolla virus vältti luonnollisen immuniteetin vasteen. Todettiin että evaasiokyky johtui viruksen kohonneesta virulenssista ja niin se aiheutti epidemian.

• The global spread of dengue virus (DENV) infections has increased viral genetic diversity, some of which appears associated with greater epidemic potential. The mechanisms governing viral fitness in epidemiological settings, however, remain poorly defined. We identified a determinant of fitness in a foreign dominant (PR-2B) DENV serotype 2 (DENV-2) clade, which emerged during the 1994 epidemic in Puerto Rico and replaced an endemic (PR-1) DENV-2 clade. The PR-2B DENV-2 produced increased levels of subgenomic flavivirus RNA (sfRNA) relative to genomic RNA during replication. PR-2B sfRNA showed sequence-dependent binding to and prevention of tripartite motif 25 (TRIM25) deubiquitylation, which is critical for sustained and amplified retinoic acid-inducible gene 1 (RIG-I)-induced type I interferon expression. Our findings demonstrate a distinctive viral RNA-host protein interaction to evade the innate immune response for increased epidemiological fitness.

HPV (dsDNAvirus) tekee TRIM25-RIG-1-MAVS-signaloinnin tyhjäksi eräällä virusproteiinillaan(E6).

• HPV E6 oncoprotein antagonizes the activation of the cytoplasmic innate immune sensor RIG-I by targeting its upstream regulatory enzymes TRIM25 and USP15. We further show that the RIG-I signaling cascade is important for an antiviral innate immune response to HPV16 infection

Suomennosta: Retiinihapon indusoima geeni-1 eli RIG-1 on avain-PRR (patogeenin mallintunnistusreseptori), joka tunnistaa viruksen RNA:ta ja sitten tekee tiedonannon mitokondria- adaptorille MAVS (= mitokondrian antivirussignaaliproteiini) ja näin liipaistuu esiin signaalikaskadi (ketjureaktio), joka johtaa 1-tyypin interferonin tuotantoon.Tämä signaloinitakseli saa alkunsa TRIM25:n tekemästä RIG-1:n K63-ubikitinaastiosta , joka edistää RIG-1:n ja MAVS:in interaktiota. Äskettäin on tunnistettu USP15, joka on TRIM25:n ylävirran säätelijä stabiloiden entsyymiä poistamalla hajoitustiehen johtavan K-48-linkkiytyneen polyubikitinaation ja näin se lopulta edistää RIG-1:stä johtuvia sytokiinivasteita.

Tässä tutkimustyössä tutkijat osoittavat, että onkoproteiini E6, dsDNA-virus HPV-tyypistä 16 ja eräästä toisesta HPV-tyypistä muodostivat kompleksin TRIM25 ja USP15:n kanssa ihmisen soluissa. TRIM25:n K48-linkkiytynyt ubikitinaatio lisääntyi huomattavasti E6-vaikutuksesta ja siitä johtuen TRIM25:n hajoaminen lisääntyi . Edelleen tutkijat osoittivat, että TRIM25:n suorittama RIG:n K63-ubikitinaatio ja samoin CARD-välitteinen interaktio MAVS:in kanssa estyivät. HPV16 E6 (mutta ei E7) suppressoi, vaimensi, RIG-1 välitteistä  IFNbeta-kemokiinien ja interferonilla stimuloituvien geenien (ISG) induktiota. Lisäksi osoitettiin, että TRIM25-RIG-1-MAVS-kolmikko on tärkeä antivirusimmuunivasteen aikaansaamisessa myös HPV16 infektiossa. Tutkimuksessa tunnistettiin  täten  uusi immuunievaasiomekanismi, joka on konservoitunut eri HPV-kannoissa ja viittaa siihen, että RIG-1 signalointitie omaa tärkeän osan HPV-infektion aiheuttamassa luonnollisessa immuunivasteessa.   ( HPV kuuluu pienen dsDNA.n omaaviin papillomaviruksiin)

• MERKITYS: HPV:n ylläpitämä pinttynyt infektio ja sen tumorigeenisyys vaatii monien soluprosessien manipulointia virukselta ja niihin kuuluvat luonnolliset immuunivasteet. Tässä on osoitettu, että HPV E6-onkoproteiini antagonisoi luonnollisen immuniteetin sytoplasmisen sensorin RIG-1:n aktivaatiota kohdentamalla ylävirran säätelyentsyymeihin TRIM25 ja USP15. Tutkijat osoittavat myös, että RIG-1 signalointikaskadi on tärkeä luonnollisessa antivirusimmuunivasteessa HPV16-infektiota kohtaan. Samalla tutkimus antaa näyttöä RIG-1:n ratkaisevasta osuudesta isäntäkehon antiviruvasteessa pieniä DNA-viruksia kohtaan, johon tämä Papillomaviridae-perhe kuuluu. RIG-1 tunnetaan lähinnä RNAvirusinfektioiden sensorina ja siinä sen osuus on luonnehdittu hyvin.

Lisätietoa HPV viruksesta joka on pieni dsDNAvirus
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4489393/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/401803

• Retinoic acid-inducible gene I (RIG-I) is a key pattern recognition receptor that senses viral RNA and interacts with the mitochondrial adaptor MAVS, triggering a signaling cascade that results in the production of type I interferons (IFNs). This signaling axis is initiated by K63-linked ubiquitination of RIG-I mediated by the E3 ubiquitin ligase TRIM25, which promotes the interaction of RIG-I with MAVS. USP15 was recently identified as an upstream regulator of TRIM25, stabilizing the enzyme through removal of degradative K48-linked polyubiquitin, ultimately promoting RIG-I-dependent cytokine responses. Here, we show that the E6 oncoprotein of human papillomavirus type 16 (HPV16) as well as of other HPV types form a complex with TRIM25 and USP15 in human cells. In the presence of E6, the K48-linked ubiquitination of TRIM25 was markedly increased, and in line with this, TRIM25 degradation was enhanced. Our results further showed that E6 inhibited the TRIM25-mediated K63-linked ubiquitination of RIG-I and its CARD-dependent interaction with MAVS. HPV16 E6, but not E7, suppressed the RIG-I-mediated induction of IFN-β, chemokines, and IFN-stimulated genes (ISGs). Finally, CRISPR-Cas9 gene targeting in human keratinocytes showed that the TRIM25-RIG-I-MAVS triad is important for eliciting an antiviral immune response to HPV16 infection. Our study thus identifies a novel immune escape mechanism that is conserved among different HPV strains and further indicates that the RIG-I signaling pathway plays an important role in the innate immune response to HPV infection.IMPORTANCE Persistent infection and tumorigenesis by HPVs are known to require viral manipulation of a variety of cellular processes, including those involved in innate immune responses. Here, we show that the HPV E6 oncoprotein antagonizes the activation of the cytoplasmic innate immune sensor RIG-I by targeting its upstream regulatory enzymes TRIM25 and USP15. We further show that the RIG-I signaling cascade is important for an antiviral innate immune response to HPV16 infection, providing evidence that RIG-I, whose role in sensing RNA virus infections has been well characterized, also plays a crucial role in the antiviral host response to small DNA viruses of the Papillomaviridae family. 
  
  

TRIM ja inluenssa A-virus. Kuva RIG-1 signalosomista

Muihin RNA viruksiin verrattuna tämä jo vaikuttaa kiltiltä  ja virittelee  immuunivastetta ja pitää sen ajan tasalla vuodesta toiseen plastisesti. Ehkä se on edullista  ihmisen globaalin genomin  TRIMpankille.  Ja varsinkin aiheuttaa, että ihmiskunta pitää näkymättömiä viruksia  olevaisina ja kombinoi rokotteita. Kognitiivisesti  edullinen virus.

• http://www.mdpi.com/1999-4915/9/12/376/htm
•  

TRIM25 ja retrovirus ?

TRIM-proteiinien coiled coil-rakenne  on tarpeen kun  TRIM-prooteiini dimerisoituu-. Nämä helikaaliset jaksot asettuvat antiparalleelisti  sitten, että dimeerissä on RING-muodostuma molemmissä päädyissä.  N-terminaaliset  katalyyttiset RING-domeenit ovat "sauvassa" päissä ja keskellä dimeerissä on C-terminaaliset  subtraatteja sitovat domeenit.  Tosi työkalu!  Tämäkin tertiäärinen ja kvaternaarinen rakenne on TRIMproteiineille konservoitunut.
 Tässä artikkelissa kerrotaan, miten  coiled-coil (helikaalialue)  organisoi  TRIM25:n suorittaman  RIG-1 polyubikitinaation ja  täten  virusRNA:n tunnistuskompleksin.
 Mitä retrovirukseen tulee, artikkelissa maintiaan TRIM5alfan  dimeerien  kyky järjestyä hexagonaalisesti ja tunnistaa  HIV-1 kapsidiverkosto ja aiheuttaa sille  restriktiota-  Mutta  tässä yhteydessä ei puhuta TRIM25 osuudesta  retrovirusten tunnistukseen.  Niitä tietoja voi hakea päinvastoin siitä lähteestä, missä  kuvataan, että retrovirus tunnistaa  TRIM25:n jostain syyystä
..
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22082156 ) Knockdown of tripartite motif containing 25 (TRIM25) by siRNA enhances the early stages of HIV-1 replication in HeLa-CD4 cells infected with viral pseudotypes HIV89.6R and HIV8.2N
Retrovirusten vastaista luonnollista  immuniteettia seulotaan hyvin laajalti esiin. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24550273/  (sivumennen maintien tässä yhteydessä) ..

• Tripartite motif (TRIM) proteins make up a large family of coiled-coil-containing RING E3 ligases that function in many cellular processes, particularly innate antiviral response pathways. Both dimerization and higher-order assembly are important elements of TRIM protein function, but the atomic details of TRIM tertiary and quaternary structure have not been fully understood. Here, we present crystallographic and biochemical analyses of the TRIM coiled-coil and show that TRIM proteins dimerize by forming interdigitating antiparallel helical hairpins that position the N-terminal catalytic RING domains at opposite ends of the dimer and the C-terminal substrate-binding domains at the center. The dimer core comprises an antiparallel coiled-coil with a distinctive, symmetric pattern of flanking heptad and central hendecad repeats that appear to be conserved across the entire TRIM family. Our studies reveal how the coiled-coil organizes TRIM25 to polyubiquitylate the RIG-I/viral RNA recognition complex and how dimers of the TRIM5α protein are arranged within hexagonal arrays that recognize the HIV-1 capsid lattice and restrict retroviral replication. 

 TRIM 25 , SARS CoV ja MERS CoV

http://jvi.asm.org/content/early/2017/01/26/JVI.02143-16.full.pdf
Vaikuttaa siltä että molemmat koronavirukset  N-proteiineillaan  inhiboivat  TRIM25-välitteisen RIG-1-ubikitinaation  tekemällä interaktion  TRIM25:n SPRYdomaaniin. Täten estyy RIG-signalosomivälitteinen   luonnollisen immuniteetin varhaisvaste molemmille koronaviruksille.