TRIM14 (Kr.9q22.33)

TRIM14 (Kr. 9q22.33)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9830

TRIM14 on rakenteeltaan luokittelemattomassa ryhmässä (UC). 

Siinä on N-terminaaliset RING, Bbox1, Bbox2 ja C-C (Coiled -Coil) domeenit mutta C-terminaalin suhteen ei voida asettaa muihin  valmiisiin  luokkiin.

 Proteiini lokalisoituu sytoplasmarakenteisiin ja funktiota ei oltu määritelty 2010 mennessä. Sen jälkeisiä tieteellisiä artikkelita on ekrtyyt. Geeniä ilmenee paksusuolessa, ohutsuolessa ja 24 muussa kudoksessa.

Summary The protein encoded by this gene is a member of the tripartite motif (TRIM) family. The TRIM motif includes three zinc-binding domains, a RING, a B-box type 1 and a B-box type 2, and a coiled-coil region. The protein localizes to cytoplasmic bodies and its function has not been determined. Alternative splicing results in multiple transcript variants. [provided by RefSeq, Mar 2010] Expression Ubiquitous expression in colon (RPKM 8.0), small intestine (RPKM 7.7) and 24 other tissues See more

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24379373

TRIM14 ja virusRNA:n tunnistustie RLR (RIG-1) välitteisesti

TRIM14 on mitokondriaalinen adaptori, joka nopeuttaa RIG-1 välitteistä luonnollista immuunivastetta ja rekrytoi NEMOn MAVSille mitokondrian pintaan.

•  Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jan 14;111(2):E245-54. doi: 10.1073/pnas.1316941111. Epub 2013 Dec 30. TRIM14 is a mitochondrial adaptor that facilitates retinoic acid-inducible gene-I-like receptor-mediated innate immune response. Zhou Z¹, Jia X et al.

(Tiivistelmän suomennosta vuoden 2013 artikkelista) Luonnollinen immuniteetti antaa etulinjan puolustusta isntökehossa siihen invasoituneita mikroiaalisiapatogeeneja vastaan. Tähän etulinjaan kuuluu RLR-reseptorit (RIG-1:n kaltaiset reseptorit) , jotka pystyvät havaitsemaan viruksen RNA.ta ja aktivoimaan mitokondrian anivirus signaaliproteiinit MAVS . MAVS on adaptoriproteiini, joka johtaa luonnollisen antivirusimmuunivasteen muodostumiseen. On tunenttu vain osittain sitä mekanismia, jolla MAVS signalosomi koostuu mitokondriaan. Tämä artikkeli ekrtoo tutkijaryhmän tysötä selvittää tätä immuunivasteen syntymistietä, josa myös TRIM14 ilmenee.

Tukijat tunnistivat TRIM14-motiivisen proteiinin, joka välitti virusinfektiota kohtaan muodostunutta immuunivastetta. TRIM14 lokalisoitui mitokondrian ulompaan kalvoon ja teki interaktion MAVS-proteiinin aknssa.

Virusinfektion aikana TRIM14-proteiini tekee lysiini63 (K63)-linkkiytyneen polyubikitinaation lysiiniin K365 ja rekrytoi NFkB:n essentiellin modulaattorin (NEMO) signalosomille nimeltä MAVS, mikä johtaa sekä NF-kB-tien että IFN-säätelyfaktori3 tien aktivoitumisiin.

TRIM14 poistogeenisyys irrottaa NEMO:n ja MAVS välisen liittymisen ja heikentää antivirusvastetta.  Kts. alinta karttaa.Tutkijoitten tulokset viitaavat siihen, että TRIM14 on mitokondrian antivirusimmuniteetissa osatekijä, joka nopeuttaa immuunivastetta RLR- respetoriteitse. (RIG-1 ja sen kaltaisten reseptoreitten kautta)

• Abstract Innate immunity provides the first line of host defense against invading microbial pathogens. This defense involves retinoic acid-inducible gene-I-like receptors that detect viral RNA and activate the mitochondrial antiviral-signaling (MAVS) protein, an adaptor protein, leading to activation of the innate antiviral immune response. The mechanisms by which the MAVS signalosome assembles on mitochondria are only partially understood. Here, we identify tripartite motif 14 (TRIM14) as a mediator in the immune response against viral infection. TRIM14 localizes to the outer membrane of mitochondria and interacts with MAVS. Upon viral infection, TRIM14 undergoes Lys-63-linked polyubiquitination at Lys-365 and recruits NF-κB essential modulator to the MAVS signalosome, leading to the activation of both the IFN regulatory factor 3 and NF-κB pathways. Knockdown of TRIM14 disrupts the association between NF-κB essential modulator and MAVS and attenuates the antiviral response. Our results indicate that TRIM14 is a component of the mitochondrial antiviral immunity that facilitates the immune response mediated by retinoic acid-inducible gene-I-like receptors. PMID: 24379373

KUVA:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/corecgi/tileshop/tileshop.fcgi?p=PMC3&id=899660&s=41&r=3&c=4

TRIM14 recruits NEMO to MAVS. A Proposed model illustrating how TRIM14 functions in RLR-mediated signaling.

MAVS signaloi edelleen tietoa viruksesta TRAF välitteisesti

TRAF5  saattaa olla avainmolekyyli viruksen vastaisessa luonnollisessa imuunivasteessa.

• TRAF5 is a downstream target of MAVS in antiviral innate immune signaling.Tang ED¹, Wang CY. Abstract

(Tiivistelmän suomennosta) Kun solun luonnollinen immuunijärjestelmä on virusinfektion kuluessa tunnistanut sisällä solussa vieraita nukleiinihappoja, se alkaa järjestää 1-tyyppisen interferonin (IFN) tuotannon ja täten aktivoida antivirusimmuunivasteita

( HUOM: 1-tyypin IFN on kuin kirje, joka lähetetään ensi tietona virusonglemasta solun ulkopuolelle ja siellä se löytää oman reseptorinsa (IFNAr) sekä sairastuneessa solussa että lähisoluissa ja se ”kirje” (IFN-1 tyypin interferoni) alkaa spesifisemmän aktivoinnin joka saattaa  runsaat ja evoluutiokykyiset antivirusgeenit solun tumasta hereille- niitä on yli 100 eri geeniä) Tässä moni virus koettaakin heti tehokkaasti nitistää IFN- järjestelmään, että solu ei ehtisi antaa tietoa ”ulkomaailmaan”, soluyhteisölle, viruksesta ja saada kollektiivista lisäapua tilanteeseen. 1 -tyypin IFN on ensimmäinen tieto solun virustulehduksesta ympäristöön- Jos kehon ei onnistu voittaa viruksia tässä kohtaa, on imjuunivasteen puutosta- tämä järjestelmä on proteiinirakenteinen, joten hyvä yleikontu on  ensisijaisen tärkeää luonnollisessa immuunivasteessa, etulinjan puolustuksessa.)

Solussa RNA-helikaasit RIG-1 ja MDA-5 (RLR- reseptorit) tunnistavat eri tyyppisiä sytosolisia RNA-lajeja ja johtavat signaalin tiedostaan mitokondriaaliselle (,solun energialaitoksen kyljessä olevalle) MAVS- proteiinille, joka järjestää aktivoivia fosforylaatioita transkriptiotekijöillä IRF3 ja IRF7, jotka lähetetään tumaan asti indusoimaan ensi hädän interferonisanomaa ,1-tyypin IFN.
Toinen , vähän enemmän sellainen ”harakan ammunta haulikolla”-tyyppinen järjestelmä on aktivoida NF-kB ja sytokiinit. Siitä syntyy yleistä tulehduksellista tilaa edistäviä sytokiineja, jossa tulehdusreaktion kehkeyttämisellä taistellaan vierasta patogeenia vastaan, (kun ei ole voitu silppuroida vierasmateriaalia sofistisesti siis paloitellen virusgenomi ja hyödyntäen sen runsaat aminohapot omaan tarpeeseen- kuten TRIM ja muut ubikitiiniligaasi-proteosomijärjestelmät periaatteessa koettavat tehdä , siksi siitä on tullut virusvihollinen 1. )

• The recognition of nucleic acids by the innate immune system during viral infection results in the production of type I interferons and the activation of antiviral immune responses. The RNA helicases RIG-I and MDA-5 recognize distinct types of cytosolic RNA species and signal through the mitochondrial protein MAVS to stimulate the phosphorylation and activation of the transcription factors IRF3 and IRF7, thereby inducing type I interferon expression. Alternatively, the activation of NF-kappaB leads to proinflammatory cytokine production.

MAVS-funktio riippuu sekä C-terminaalisesta transmembraanisesta (TM) domeenista, että sen N-terminaalisesta CARD- domeenista, kaspaasia rekrytoivasta jaksosta. MAVS- proteiinin TM-domeeni välittää MAVS-dimerisoitumisen vasteena vieraalle RNAvirusmateriaalille ja silloin CARD sitoutuu alavirran effektorimolekyyliin TRAF3 ja aktivoi sen.

MAVS CARD- dimerisoituminen jo sinänsä riittää aktivoimaan IRF3 ja IRF7 sekä NFkB- proteiinit.

Mutta jos soluista puuttuisi TRAF3, interferonituotantovaste RNAvirusinfektiossa vähenisi eikä NF-kB aktivaatiokaan olisi täydellinen.

TRAF5 on MAVS-kohdemolekyyli  alavirrassa ja aktivoi sekä IR3- että NF-kB proteiinit. MAVS TM domeeni dimerisoituessaan voi assosioitua myös TRAF5:een.

NEMO rekrytoituu MAVSille TRAF3:sta ja TRAF5:stä riippuvalla tavalla.

 Tutkijoitten löytönä TRAF5 omaa MAVS:in alavirrassa funktiota IRF3- ja NF-kB aktivoinneissa, kun NEMO on rekrytoitu MAVS:ille. TRAF5 voi olla avainmolekyyli viruksen vastaisessa luonnollisessa immuunivasteessa.

• The function of MAVS is dependent on both its C-terminal transmembrane (TM) domain and N-terminal caspase recruitment domain (CARD). The TM domain mediates MAVS dimerization in response to viral RNA, allowing the CARD to bind to and activate the downstream effector TRAF3. Notably, dimerization of the MAVS CARD alone is sufficient to activate IRF3, IRF7, and NF-kappaB. However, TRAF3-deficient cells display only a partial reduction in interferon production in response to RNA virus infection and are not defective in NF-kappaB activation. Here we find that the related ubiquitin ligase TRAF5 is a downstream target of MAVS that mediates both IRF3 and NF-kappaB activation. The TM domain of MAVS allows it to dimerize and thereby associate with TRAF5 and induce its ubiquitination in a CARD-dependent manner. Also, NEMO is recruited to the dimerized MAVS CARD domain in a TRAF3 and TRAF5-dependent manner. Thus, our findings reveal a possible function for TRAF5 in mediating the activation of IRF3 and NF-kappaB downstream of MAVS through the recruitment of NEMO. TRAF5 may be a key molecule in the innate response against viral infection.

PMID: 20161788 PMCID: PMC2820086 DOI: 10.1371/journal.pone.0009172

Tämä on yksinkertaisimmillaan  RNA-virustunnistusjärjestelmä, jossa TRIM14  on osallisena.   

RLR molekyyleistä on täss mainittu  vain RIG-1. niitä on myös pidempiaä dsRNA-viruksia tunnistava MDA5, sekä LGP2, jolla ei ole CARD- molekyyliä ja se inhiboi RIG 1 ja vahvistaa MDA5 signalointia ja kooperatiivisesti kokoontuu ATP_sensitiivisiin  filamentteihin dsRNA.ssa.  Tästä on tarkemmin lähteessä: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4107945/

muta tässä ei ole otettu mukaan TRIM14 tehostavaa (tarkentavaa) osuutta .

LGP2 on kolmas RLR
Sen jälkeen on löytynyt vielä  uusia, huomaan:

uusia rlr

dox17

snw1

https://www.researchgate.net/figure/Human-and-viral-protein-interaction-networks-connecting-the-known-RLR-pathway-with-the_fig2_283047446