TRIM40 (Kr.6p22.1), RNF35,"probable E3 NEDD8 protein kinase",(C V) Gastriointestinaalinen inflammatorinen säätelijä

TRIM40 (Kr. 6p22.1), RNF35, ”Probable E3 NEDD8-protein kinase”

TRIM40 voi omata osaa tulehduksen ja karsinogeneesin negatiivisena säätelijänä mahasuolistokanavassa. Geenistä pleissautuu vaihtoehtoisia variantteja, jotka koodaavat eri proteiini-isoformeja. Geeniä ilmenee ohutsuolessa ja pohjukaissuolessa sekä 4 muussa kudoksessa.
TRIM 40 vaimentaa kehovieraasta RNA:sta tulevien signaalien havaitsemista suolistossa, mutta samalla RNA-virusten havaitseminenkin vaimenee, mutta TRIM40 on rajoittunu lähinnä suolistoon, jonka tehtävä on ottaa vastaan kehovieraita valkuaisaineita.

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/135644#gene-expression
• RNF35 Summary, This gene encodes a member of the tripartite motif (TRIM) protein family. The encoded protein may play a role as a negative regulator against inflammation and carcinogenesis in the gastrointestinal tract. Alternatively spliced transcript variants that encode different protein isoforms have been described. [provided by RefSeq, Feb 2014] Expression: Biased expression in small intestine (RPKM 3.6), duodenum (RPKM 3.4) and 4 other tissues
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001273562.1
• Tässä linkissä on TRIM40 peptidirakenne isoformi a. Peptidipituus on 1-258 aminohappoa. Tässä peptidissä on eräitä pq -pätkiä, jopa qppq- jakso.

Related articles in PubMed

1. TRIM40 promotes neddylation of IKKγ and is downregulated in gastrointestinal cancers. Noguchi K, et al. Carcinogenesis, 2011 Jul. PMID 21474709 (Suomennosta) Mahasuolikanavan pintaepiteelin neoplasia on tavallinen seuraamus kroonissta tulehduksesta. NF-kB on tärkeä transkriptiotekijä sekä syövässä että kroonisessa tulehdustaudissa ja on avainosassa edistämässä tulehdukseen liittyvää mahasuolikanavan syöpää. NF-kB:n aktivoitumista säätelee moni posttranslationaalinen modifikaatio kuten fosforylaatio, ubikitinaatio ja neddylaatio. Tässä työssä osoitetaan, että TRIM40 ilmenee korkeassa pitoisuudessa mahasuolikanavassa ja se kiinnittyy Nedd8-proteiiniin, joka on konjugoituneena kohdeproteiineihinsa neddylaatiolla. TRIM40 edistää IKKgamma neddyloitumista (IKK säätelee NF-kB aktivaatiota) ja täten estää NF-kB aktivoitumsita. TRIMmutantti, joasa ei ole RING-domaania, ei estä NF-kB:tä aktivoitumasta. Ohutsuolessa TRIM40-poistogeenisyys aiheuttaa NF-kB aktivaation ja soluproliferaation.
    Normaalissa suoliepiteelissä on runsas TRIM40 ilmenemä, mutta mahasuolikanavan syövässä ja kroonisessa tulehdusleesioissa sen ilmenemä on vähentynyt. Näistä löydöistä päätelleen TRIM 40 vaikuttaa neddyloimalla IKKgamman ja ja täten vähentämällä NF-kB-aktiivisuutta ja voi estää tulehdukseen liittyvää gastrointestinaalista karsinogeenisyyttä.
   
2. • Gastrointestinal neoplasia seems to be a common consequence of chronic inflammation in the gastrointestinal epithelium. Nuclear factor-kappaB (NF-κB) is an important transcription factor for carcinogenesis in chronic inflammatory diseases and plays a key role in promoting inflammation-associated carcinoma in the gastrointestinal tract. Activation of NF-κB is regulated by several posttranslational modifications including phosphorylation, ubiquitination and neddylation. In this study, we showed that tripartite motif (TRIM) 40 is highly expressed in the gastrointestinal tract and that TRIM40 physically binds to Nedd8, which is conjugated to target proteins by neddylation. We also found that TRIM40 promotes the neddylation of , inhibitor of nuclear factor kappaB kinase subunit gamma, which is a crucial regulator for NF-κB activation, and consequently causes inhibition of NF-κB activity, whereas a dominant-negative mutant of TRIM40 lacking the RING domain does not inhibit NF-κB activity. Knockdown of TRIM40 in the small intestinal epithelial cell line IEC-6 caused NF-κB activation followed by increased cell growth. In addition, we found that TRIM40 is highly expressed in normal gastrointestinal epithelia but that TRIM40 is downregulated in gastrointestinal carcinomas and chronic inflammatory lesions of the gastrointestinal tract. These findings suggest that TRIM40 inhibits NF-κB activity via neddylation of inhibitor of nuclear factor kappaB kinase subunit gamma and that TRIM40 prevents inflammation-associated carcinogenesis in the gastrointestinal tract. 
3. Rapid evolution of major histocompatibility complex class I genes in primates generates new disease alleles in humans via hitchhiking diversity. Shiina T, et al. Genetics, 2006 Jul. PMID 16702430, Free PMC Article

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?

1. findings suggest that TRIM40 inhibits NF-kappaB activity via neddylation of inhibitor of nuclear factor kappaB kinase subunit gamma and that TRIM40 prevents inflammation-associated carcinogenesis in the gastrointestinal tract
2. Observational study of gene-disease association. (HuGE Navigator)
   

Lisää lähteitä:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29117565

Cell Rep. 2017 Nov 7;21(6):1613-1623. doi: 10.1016/j.celrep.2017.10.020.

The E3 Ubiquitin Ligase TRIM40 Attenuates Antiviral Immune Responses by Targeting MDA5 and RIG-I. Zhao C¹

(Suomennosta) TRIM40 heikentää antiviraalia immuunivastetta kohdentamalla MDA5 ja RIG-1 proteiineihin, jotka tunnistavat virusta. RIG-1 on lyhennys sanoista ” retiinihapolla indusoituva geeni-1”. RLR tarkoittaa RIG-1:n kaltaisia reseptoreita. Niihin taas kuuluu MDA5. Tämä lyhennys tulee sanoista melanooman differentioitumiseen assosioituva geeni-5. Nämä reseptorit, RIG-1 ja RLR, MDA-5, ovat kehossa olennaisia tunnistamassa sellaista RNA:ta, joka ei ole kehon omaa. Erityisesti ne havaitsevat viruksien RNA:n vieraana. Sen takia tämä RLR - reseptorien ilmenemä  ja aktivoitumiskyky on perustavanlaatuinen, fundamentaalinen asia kehon eliminoidessa invasoituvia RNA-viruksia ja pitäessä yllä immunologista tasapainoa. Näiden RLR- reseptoreiden tiukka säätyminen on tutkimusten kohteena.
Tässä tutkijat tunnistavat MHC-kompleksin koodaman geenin TRIM40 olevan RLR-signalointia vaimentava, sillä se kohdistuu MDA5 ja RIG-1 proteiineihin.TRIM40 sitoutuu MDA-5 ja RIG-1 molekyyleihin edistäen niiden lysiinien K27 ja K48 polyubikitinaatiota E3-ligaasiaktiivisuudellaan ja johtaa nämä proteiinit proteosomisilppuriin. Toisaalta: TRIM40-vaje lisää RLR-triggeröimää signalointia. Johdonmukaisesti TRIM40 vaje lisää vahvasti antiviraalia immuunivastetta ja vähentää virusreplikaatiota kehossa. Tässä tutkijat osoittivat, että TRIM40 rajoittaa RLR- reseptoriteitse triggeröitynyttä signalointia. TRIM40 saattaa olla mahdollinen terapeuttinen kohde virusinfektioiden kontrollissa. (Oma kommenttini: Tässä on huomattava tämän geenin rajoittuma tiettyihin kuodoksiin, kuten suolistoon, joka joutuu ottamaan vastaan hyvin paljon vierasta RNA:ta ravinnossa. On mielestäni loogista, että tämä järjestelmä on ravintoa imeyttävässä elimistön osassa vaimennettuna).

• Retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I)-like receptors (RLRs), including melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5) and RIG-I, are crucial for host recognition of non-self RNAs, especially viral RNA. Thus, the expression and activation of RLRs play fundamental roles in eliminating the invading RNA viruses and maintaining immune homeostasis. However, how RLR expression is tightly regulated remains to be further investigated. In this study, we identified a major histocompatibility complex (MHC)-encoded gene, tripartite interaction motif 40 (TRIM40), as a suppressor of RLR signaling by directly targeting MDA5 and RIG-I. TRIM40 binds to MDA5 and RIG-I and promotes their K27- and K48-linked polyubiquitination via its E3 ligase activity, leading to their proteasomal degradation. TRIM40 deficiency enhances RLR-triggered signaling. Consequently, TRIM40 deficiency greatly enhances antiviral immune responses and decreases viral replication in vivo. Thus, we demonstrate that TRIM40 limits RLR-triggered innate activation, suggesting TRIM40 as a potential therapeutic target for the control of viral infection. KEYWORDS: MDA5; RIG-I; TRIM40; innate immunity; type I interferon
  

Etsittäessä eri tautiryhmien geenitaustoja havaittiin, että TRIM30  on gastrointestinaalinen inflamamtorinen säätelijä.

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27699474 Hum Genet. 2017 Jan;136(1):39-54. doi: 10.1007/s00439-016-1734-y. Epub 2016 Oct 3. Atlas of human diseases influenced by genetic variants with extreme allele frequency differences. Sulovari A¹, Chen YH², Hudziak JJ³, Li D^4,5, Genetic variants with extreme allele frequency differences (EAFD) may underlie some human health disparities across populations. To identify EAFD loci, we systematically analyzed and characterized 81 million genomic variants from 2504 unrelated individuals of 26 world populations (phase III of the 1000 Genomes Project). Our analyses revealed a total of 434 genes, 15 pathways, and 18 diseases and traits influenced by EAFD variants from five continental populations. They included known EAFD genes, such as LCT (lactose tolerance), SLC24A5 (skin pigmentation), and EDAR (hair morphology). We found many novel EAFD genes, including TBC1D2B (autophagy mediator), TRIM40 (gastrointestinal inflammatory regulator), KRT71, KRT75, KRT83, and KRTAP10-1 (hair and epithelial keratin synthesis), PIK3R3 (insulin receptor interaction), DARS (neurological disorders), and NACA2 (skin inflammatory response). Our results also showed four complex diseases significantly associated with EAFD loci, including asthma (adjusted enrichment P = 4 × 10^-8), type I diabetes (P = 6 × 10^-9), alcohol consumption (P = 0.0002), and attention deficit/hyperactivity disorder (P = 0.003). This study provides a comprehensive atlas of genes, pathways, and human diseases significantly influenced by EAFD variants. 
  
  
  Muistiin 5.4. 2018