TRIM55(Kr.8q13.1), MURF2, RNF29,(C:II, COS)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/84675

(Suomennosta) Tämä TRIM55 proteiini omaa RING zinc finger motiivin, joka tunnetaan proteiini-proteiini-interaktioita tekevänä.  C-terminaalissa on COS- domeeni. ja proteiini on alaluokkaa C_II. Tämä proteiini tekee ohimeneviä liittymiä mikrotubuluksiin, myosiiniin ja titiiniin lihassarkomeerin muodostumisen aikana. Se saattaa toimia väliaikaisena adaptorina ja omata säätelevää osaa sarkomeerin kokoontumisessa. Siitä on neljä transkriptivarianttia, jotka koodaavat selvästi erotettavissa olevia isoformeja.

(Eri MURF-proteiinienn eroista on aiemmin TRIM54 (MURF3) ja TRIM63(MURF1) yhteydessä . MURF2 on embryonaalinen sen säätyessä alas postnataalisti MURF1 ja -3 alkavat esiintyä).

Rakenteesta lisätietoa isoformista 2:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_149047.2

cd00162
Location:26 → 85

RING; RING-finger (Really Interesting New Gene) domain, a specialized type of Zn-finger of 40 to 60 residues that binds two atoms of zinc; defined by the 'cross-brace' motif C-X2-C-X(9-39)-C-X(1-3)- H-X(2-3)-(N/C/H)-X2-C-X(4-48)C-X2-C; probably involved in ...

pfam00643
Location:119 → 161

zf-B_box; B-box zinc finger

cl23765
Location:168 → 294

iSH2_PI3K_IA_R; Inter-Src homology 2 (iSH2) helical domain of Class IA Phosphoinositide 3-kinase Regulatory subunits

RNF29; muRF2; MURF-2 . Summary

The protein encoded by this gene contains a RING zinc finger, a motif known to be involved in protein-protein interactions. This protein associates transiently with microtubules, myosin, and titin during muscle sarcomere assembly. It may act as a transient adaptor and plays a regulatory role in the assembly of sarcomeres. Four alternatively spliced transcript variants encoding distinct isoforms have been described. [provided by RefSeq, Jul 2008] Expression

Biased expression in heart (RPKM 14.3), liver (RPKM 6.5) and 2 other tissues See more Related articles in PubMed

1. Genome-wide study of gene variants associated with differential cardiovascular event reduction by pravastatin therapy. Shiffman D, et al. PLoS One, 2012. PMID 22666496, Free PMC Article
2. Transient association of titin and myosin with microtubules in nascent myofibrils directed by the MURF2 RING-finger protein. Pizon V, et al. J Cell Sci, 2002 Dec 1. PMID 12414993 Assembly of muscle sarcomeres is a complex dynamic process and involves a large number of proteins. A growing number of these have regulatory functions and are transiently present in the myofibril. We show here that the novel tubulin-associated RING/B-box protein MURF2 associates transiently with microtubules, myosin and titin during sarcomere assembly. During sarcomere assembly, MURF2 first associates with microtubules at the exclusion of tyrosinated tubulin. Then, MURF2-labelled microtubules associate transiently with sarcomeric myosin and later with A-band titin when non-striated myofibrils differentiate into mature sarcomeres. Finally, MURF2 labelled microtubules disappear from the sarcomere after the incorporation of myosin filaments and the elongation of titin. This suggests that the incorporation of myosin into nascent sarcomeres and the elongation of titin require an active, microtubule-dependent transport process and that MURF2-associated microtubules play a role in the alignment and extension of nascent sarcomeres. MURF2 is expressed in at least four isoforms, of which a 27 kDa isoform is cardiac specific. A C-terminal isoform is generated by alternative reading frame use, a novelty in muscle proteins. In mature cardiac sarcomeres, endogenous MURF2 can associate with the M-band, and is translocated to the nucleus. MURF2 can therefore act as a transient adaptor between microtubules, titin and nascent myosin filaments, as well as being involved in signalling from the sarcomere to the nucleus.
3. Identification of muscle specific ring finger proteins as potential regulators of the titin kinase domain. Centner T, et al. J Mol Biol, 2001 Mar 2. PMID 11243782 The giant myofibrillar protein titin contains within its C-terminal region a serine-threonine kinase of unknown function. We have identified a novel muscle specific RING finger protein, referred to as MURF-1, that binds in vitro to the titin repeats A168/A169 adjacent to the titin kinase domain. In myofibrils, MURF-1 is present within the periphery of the M-line lattice in close proximity to titin's catalytic kinase domain, within the Z-line lattice, and also in soluble form within the cytoplasm. Yeast two-hybrid screens with MURF-1 as a bait identified two other highly homologous MURF proteins, MURF-2 and MURF-3. MURF-1,2,3 proteins are encoded by distinct genes, share highly conserved N-terminal RING domains and in vitro form dimers/heterodimers by shared coiled-coil motifs. Of the MURF family, only MURF-1 interacts with titin repeats A168/A169, whereas MURF-3 has been reported to affect microtubule stability. Association of MURF-1 with M-line titin may potentially modulate titin's kinase activity similar to other known kinase-associated proteins, whereas differential expression and heterodimerization of MURF1, 2 and 3 may link together titin kinase and microtubule-dependent signal pathways in striated muscles.
4. Muscle-specific RING finger-1 interacts with titin to regulate sarcomeric M-line and thick filament structure and may have nuclear functions via its interaction with glucocorticoid modulatory element binding protein-1. McElhinny AS, et al. J Cell Biol, 2002 Apr 1. PMID 11927605, Free PMC Article
5. The kinase domain of titin controls muscle gene expression and protein turnover. Lange S, et al. Science, 2005 Jun 10. PMID 15802564 The giant sarcomeric protein titin contains a protein kinase domain (TK) ideally positioned to sense mechanical load. We identified a signaling complex where TK interacts with the zinc-finger protein nbr1 through a mechanically inducible conformation. Nbr1 targets the ubiquitin-associated p62/SQSTM1 to sarcomeres, and p62 in turn interacts with MuRF2, a muscle-specific RING-B-box E3 ligase and ligand of the transactivation domain of the serum response transcription factor (SRF). Nuclear translocation of MuRF2 was induced by mechanical inactivity and caused reduction of nuclear SRF and repression of transcription. A human mutation in the titin protein kinase domain causes hereditary muscle disease by disrupting this pathway.

Suomennosta myöhemmin. Huomaan että viitteisiin on otettu yhdestä statiinistakin artikkeli. Statiiien sivuvaikutuksille on tyypillistä lihaskivut. Ehkä löytyy jostain histopatologista tietoa siitä, mitä statiinit lihaksille tekevät ja mikä on TRIM-proteiinien osuus statiinivaikutuksissa.

Muistiin 9.4. 2018
Lisäys: 10.4. 2018 tipahtaa postiluukusta Duodecim  ja siinä on artikkeli Statiinihoito ja lihakset kirjoittanut Juhani Kahri.  Artikkelissa mainittiin lihasoireista joita muutamalal prosentilla statiineita käyttävistä ilmenee ja annettiin hoito-ohejita lihaskipujenvähentämsieksi, tauotus,  plasman kreatiinikinaasin  normaalistus  ja annoksen pienennys tai  annostuksen harvennus  ensi alkuun joiksikin viikoiksi, mutta kaiken kaikkiaan statiinien etu  indikoidussa käytössä nähtiin   statistisesti edulliseksi. Harvemmin on  jotain suoranaista  vasta-aiheisuutta .  Vain 0,11%:lla  statiinien käyttäjistä  ilmenee  vaikeaa myopatiaa, jossa lihaskivut ovat voiamkkaita ja kreatiinikinaasipitoisuus ylittää yli kymmenkertaisesti viitearvoalueen. Vielä harvinaisempaa on sairaalahoitoa vaativa rabdomyolyysi, jossa lihasmateriaalia hajoaa ja aiheutuu munuaisten akuutti vaurioituminen.  Lihasoireitten riski voi lisääntyä joillin yksilöillä jos heilte tulee lääkeaineinteraktioita riippuen aineenvaidhunnallissita seikosita kuten  maksaentsyymistä, joka käsitelee muitakin lääkeaineita  ja greippimehu pahentaa silloin oireita ja statiinien määrä veressä nousee   (Kyseessä CYP3A4-aineenvaihduntatie).
Neljällä prosenilla  suomalaista on eräs  SLCO1B1- geeni variantti CC ja heillä statiinien poistuminen verestä on hitaampaa. Tämän geenin pitäisi  koodata normaalisti  proteiinia  " orgaanisia anioneja kuljettava polypeptidi" (OATP1B1),  joka kuljettaa  mm statiineja maksasoluun usean muun lääkkeen lisäksi.  Näillä geenivariantin omaavilla suomalaisilla voi  lääkepitoisuudet nosuta veressä haitallisiksi, kertoo Duodecim.
Artikkelissa pohditaan myös sitä kolesteroliasyntetisoivan  aineenvaihduntatien  estämistä statiinilla. mitä haitasiitä olisi, koska samata tietä pitäisi tulla muitakin fysiologisia molekyylejä kuten ubikinonia, joka on solun hengitysketjun molekyyli. Statiinit  vähentävät sen määrää okasmassa  30% eikä määrää  voi nostaa syömällä ubikinonitableteita.   Tämä seikka ei korreloi lihashaittoihin.
Muita seikkoja jotka vaikuttavat statiinimyopatiaa:
Kilpirauhasen vajaatoimintaan liittyy riski statiinien lihasvaikutuksista.
D-vitamiinin puutos lisää lihasoireiden riskiä.
Raskas liikunta, liiallinen alkoholinkäyttö, yli 80 vuoden ikä, pieni painoindeksi, aiemmat statiinin aiheuttamat lihasoireet, leikkaukset  ja infektiot on yhdistetty statiineihin liittyviin lihashaittavaikutuksiin. 
--
Musitiin 10.4. 2018