TRIM3 (Kr.11p15.4) BERP, RNF22 )C_VII, IG-FLMN, NHL)

TRIM3 Kr.11p15.4) BERP, HAC1, RNF22, RNF97. (C_VII, IG-FLMN, NHL)

TRIM3 kuuluu ryhmään TRIM-NHL. Se lokalisoituu sytoplasmisiin filamenteihin. Siin on FIL domeeni IG-FLMN) Arvellaan sen ihmisellä osallistuvan myosiini-V välitteiseen lastin kuljetukseen. Koe-eläimessä sitä ilmenee myös partnerina alfa-aktiniini4:n yhteydessä myosiini V:n päädyn lisäksi. Tämä myosiinityyppi osallistuu organellien kohdennettuun lastinkuljetukseen. Geeniä ilmenee eniten pohjukaissuolessa ja ohutsuolessa sitten myös 35 muussa kudoksessa.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=TRIM3
Rakenne:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001234935.1
Sekvenssi 1-744, isoformi 1.
konservoidut domeenit

Conserved Domains (5) summary

smart00502
Location:158 → 284

BBC; B-Box C-terminal domain

smart00336
Location:110 → 151

BBOX; B-Box-type zinc finger

smart00557
Location:322 → 419

IG_FLMN; Filamin-type immunoglobulin domains

cd14960
Location:471 → 744

NHL_TRIM2_like; NHL repeat domain of the tripartite motif-containing protein 2 (TRIM2) and related proteins

cd16768
Location:19 → 63

RING-HC_TRIM3; RING finger, HC subclass, found in tripartite motif-containing protein 3 (TRIM3)

• TRIM3, BERP; HAC1; RNF22; RNF97Summary The protein encoded by this gene is a member of the tripartite motif (TRIM) family, also called the 'RING-B-box-coiled-coil' (RBCC) subgroup of RING finger proteins. The TRIM motif includes three zinc-binding domains, a RING, a B-box type 1 and a B-box type 2, and a coiled-coil region. This protein localizes to cytoplasmic filaments. It is similar to a rat protein which is a specific partner for the tail domain of myosin V, a class of myosins which are involved in the targeted transport of organelles. The rat protein can also interact with alpha-actinin-4. Thus it is suggested that this human protein may play a role in myosin V-mediated cargo transport. Alternatively spliced transcript variants encoding the same isoform have been identified. [provided by RefSeq, Jul 2008]Expression Ubiquitous expression in duodenum (RPKM 6.6), small intestine (RPKM 6.1) and 25 other tissues See more

Erinäisiä artikkeleita, jotka valaisevat TRIM3:n osallistumista eri säätelyteihin.

TRIM3 on antiproliferatiivinen nivelereumassa p38 tien kautta

• TRIM3 exerted an anti-proliferation role in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes via p38 signaling pathway.  (Suomennosta) Nivelreumassa on havaittu fibroblastin kaltaisten solujen (FLS) olevan tulehtuneitten nivelten vaikuttajana.FLS omasivat korkean proliferoitumistahdin ja sytokiinien ilmenemän, mitkä vaikuttavat nivelreuman patogeneesiin. Synoviaalisessa kudoksessa TRIM3 proteiinin määrät olivat alentuneet nivelreumapotilailla terveisiin verrattuna. Tutkittiin TRIM3:n osuutta nivelreumassa. Nivelreumassa TRIM 3 omaa  antiproliferatiivisen tehtävän. JosTRIM3 esiintymä vahvennettaan yliexpressioon, p53 ja p21 säätyvät  ylös. TNFalfa, Il-1b, IL-6 ja p38 säätyvät alas,  samoin sykliini D1 ja PCNA, jotka ovat  solusykliproliferaation edistäjiä.  Solsyklin  negatiivisia  säätelijöitä ovat p53 ja p21.  TRIM3 vaikutti antiproliferatiivisesti nivelreuman fibroblastin kaltaisiin synoviaalisoluihin p38-signalointitien kautta.
• Recent studies have revealed fibroblast-like synoviocytes (FLS) as a pivotal effector cell in the inflamed joint of rheumatoid arthritis (RA) patients. FLS exhibit high proliferation rates and constitutive expression of cytokines, contributing to the pathogenesis of RA. In this study, we found that the expression of tripartite motif-containing protein 3 (TRIM3), a candidate tumor suppressor gene, was lower in synovial tissue samples of RA patients than in that of healthy controls. We then investigated the role of TRIM3 on the proliferation and cytokine secretion of primary cultured FLS from RA patients. Enforced expression of TRIM3 in RA FLS led to significantly decreased cell proliferation as indicated by Cell Counting Kit-8 assay, reduced secretion of tumor necrosis factor-α (TNF)-α, interleukin (IL)-1β and IL-6 as indicated by enzyme-linked immunosorbent assays, and decreased p38 phosphorylation as assessed by western blot analysis. The proteins promoting cell cycles (cyclin D1 and PCNA) were downregulated and the protein negatively regulating cell cycle progression (p53 and p21) was upregulated after TRIM3 overexpression. Importantly, TRIM3 knockdown had reverse effects on cell proliferation, which was suppressed by the p38-specific inhibitor SB203580. In conclusion, the current results demonstrated the downregulation of TRIM3 expression in RA synovial tissues. Importantly, TRIM3 exerted an anti-proliferation role in RA FLS via p38 signaling pathway

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?

TRIM3 ja NOTCH1 signalointi kantasolutasapainossa

results support a novel role for Brat/TRIM3 in maintaining stem cell equilibrium and suppressing tumor growth by regulating NICD nuclear transport Syöpäsoluilla on valtava vaikutus neoplastiseen käyttäytymiseen osaksi hallitsemalla asymmetristä solujakaantumista ja itsestään uusiutumisen ja multipotentin erilaistumisen keskistä tasapainoa. Säätelemättömät kantasolut suosivat kasvua, joka lisää niiden itsestään uusiutuvaa populaatiota ja vähentää erilaistumisohjelmma. Yksittäisen geenin mutaatio Drosofilassa (Brain Tumor ,brat ) johtaa rikkoutuneeseen asymmetriseen solunjakaantumsieen johtaen dramaattiseen neuroblastien proliferaatioon ja massiiviseen toukka-aivojen liikakasvuun. Tutkijat halusivat selvittää, mitkä mekanismit olivat relevantteja säätämässä solunjakautumisen säännöttömäksi (deregulated) ihmisen glioomasoluissa. He käyttivät banaanikärpäsen aivotuumorimallia ja brat-RNAinterferenssiä. Brat-RNAi sääti ylös Notch-signaloinnin. Tämä nodus on tärkeä itsestään uusiutuvuudelle lisäämällä proteiinin ilmenemää ja Notchin intrasellulaarisen domeenin (NICD) tumaan kuljetusta. Ihmisen glioblastoomassa osoitettiin brat-ortologiksi TRIM3 ja se suppressoi samalla tavalla aktiivin NOTCH1(NICD) tumaankuljetusta glioblastoomassa; osoitettiin että nämä vaikutukset välittyivät TRIM3:n suoralla sitoutumisella Importiinikompleksiin. Kaiken kaikkiaan tulokset osoittavat uuden roolin Brat/TRIM3 :lle pitämässä yllä kantasolutasapainoa ja suppressoimassa tuumorikasvua säätelemällä NICD:n tumaankuljetusta.

• Cancer stem cells exert enormous influence on neoplastic behavior, in part by governing asymmetric cell division and the balance between self-renewal and multipotent differentiation. Growth is favored by deregulated stem cell division, which enhances the self-renewing population and diminishes the differentiation program.Mutation of a single gene in Drosophila, Brain Tumor (Brat), leads to disrupted asymmetric cell division resulting in dramatic neoplastic proliferation of neuroblasts and massive larval brain overgrowth. To uncover the mechanisms relevant to deregulated cell division in human glioma stem cells, we first developed a novel adult Drosophila brain tumor model using brat-RNAi driven by the neuroblast-specific promoter inscuteable Suppressing Brat in this population led to the accumulation of actively proliferating neuroblasts and a lethal brain tumor phenotype. brat-RNAi caused upregulation of Notch signaling, a node critical for self-renewal, by increasing protein expression and enhancing nuclear transport of Notch intracellular domain (NICD). In human glioblastoma, we demonstrated that the human ortholog of Drosophila Brat, tripartite motif-containing protein 3 (TRIM3), similarly suppressed NOTCH1 signaling and markedly attenuated the stem cell component. We also found that TRIM3 suppressed nuclear transport of active NOTCH1 (NICD) in glioblastoma and demonstrated that these effects are mediated by direct binding of TRIM3 to the Importin complex. Together, our results support a novel role for Brat/TRIM3 in maintaining stem cell equilibrium and suppressing tumor growth by regulating NICD nuclear transport. Cancer Res; 76(8); 2443-52.

TRIM3 tuumorisuppressorina vaikuttaa osin p53 säätelyteitse

2. TRIM3 functions as a tumour suppressor in CRC progression. This tumour-suppressive function is exerted partially through regulation of p53 protein.
   (Suom) TRIM3 toimii CRC syövässä tuumorisuppressorina. Tuumorisuppressiivinen vaikutus tapahtuu osittain p53 proteiinin säätelyllä. TRIM3 proteiinin saattaa olla uusi terapeuttinen kohde CRC preventiossa tai interventiossa.

• TRIM3 functions as a tumour suppressor in CRC progression. This tumour-suppressive function is exerted partially through regulation of p53 protein. Therefore, this protein may represent a novel therapeutic target for prevention or intervention of CRC.

2. Studies indicate most-studied TRIpartite Motif (TRIM)-NHL proteins TRIM2, TRIM3, TRIM32 and TRIM71, and their mutations have been linked to diseases.

TRIM3 pitoisuus matala maksasolusyövässä

4. TRIM3 may play a significant role in hepatocellular carcinoma progression.TRIM3 is downregulated in hepatocellular carcinoma at both the mRNA and protein levels and that low TRIM3 expression is correlated with an unfavorable prognosis.
   (Suom.) TRIM3 pitoisuudet olivat huomattavasti alentuneita maksasyöpäkudosnäyteissä. TRIM3:n matala pitoisuus korreloi syövän kokoon ja maksasyöpäpotilaan ennusteeseen. TRIM3 ilmenemä oli itsenäinen prognostinen tekijä ja merkitsijä, mahdollisesti myös terapeuttinen kohde maksasolusyövässä

• We observed that TRIM3 expression was remarkably decreased in tumor tissue samples from HCC patients, relative to matched nontumorous tissue samples, at the mRNA (p = 0.018) and protein level (p = 0.02). Similarly, immunohistochemical analysis showed that 53.4 % of samples had low TRIM3 protein expression. Clinicopathological analysis revealed that low TRIM3 expression was significantly correlated with tumor size (p = 0.034), histological grade (p < 0.001), serum AFP (p = 0.025), and TNM stage (p = 0.021). Furthermore, Kaplan-Meier survival analysis revealed that low TRIM3 expression was associated with poor survival in HCC patients. Finally, our multivariate Cox regression analysis showed that TRIM3 expression was an independent prognostic factor for overall survival of HCC patients. In conclusion, this study suggests that TRIM3 may play a significant role in HCC progression and acts as a valuable prognostic marker and potential therapeutic target for HCC

TRIM3 tuumorisuppressori ja c -MYC onkogeenin vaimentaja

5. TRIM3 acts as a tumor suppressor in GBM by restoring asymmetric cell division. Human Brat ortholog TRIM3 is a tumor suppressor that regulates asymmetric cell division in glioblastoma. Chen G¹, Kong J², et al. (Suomennosta. Syövän kantasolu kykenee itsestään uusiutumaan ja multipotentisti differentioitumaan ja vaikuttaa tuumorin käyttäytymiseen monimutkaisten symmetristen ja asymmetristen solujakautumien tasapainottelun kautta. Tunnetaan niukasti ihmisen syövän kantasolujen dynamiikaa ja niiden progeniittoreita. Brat (banaanikärpäsgeeni) johtaa normaaliin asymmetriaan solujakaantumisessa kehittämällä neuraalisia soluja, joista seuraa massiivisti laajentunut aivo neuroblasteineen ja neoplastisine ominaisuuksineen. Brat edistää asymmetristä solun jakaantumista ja johtaa neuraalista erilaistumista ainakin osittain suppressoimalla Myc onkogeeniä. Tutkijat tunnistivat, että ihmisen TRIM3- geeni on brat -ortologi ja sijaitsee Kr.11p15.5 segmentissä. He demonstroivat, miten se säätää asymmetristä solun jakaantumista ja kantasolun ominaisuuksia glioblastoomassa (GBM), joka on ihmisen hyvin maligni aivotuumori. TRIM3 geenin ilmenemä on huomattavasti vähentynyt ihmisen GBM-näytteissä, neurosfäärin viljelmissä ja solulinjoissa ja jos asennetaan TRIM3 geeni, heikentyy tuumorinkasvu sekä in vitro että in vivo.TRIM3 expressio heikentää kantasolunkaltaisia laatuja primääri GBM-viljelmissä, mukaan laskettuna neurosfäärimuodostumat ja kantasolujen merkitsijöiden ilmenemät: CD133,Nestin, Nanog.
   GBM-kantasoluissa TRIM3-ilmenemä johti suurempaan asymmetristen jakaantumisten prosenttiin kuin symmetristen jakaantumsiten. Myös TRIM3 ( kutgen brat) vaimensi c-Myc ilmenemää ja aktiivisuutta ihmisen gliomasolulinjoissa. Tutkijat demonstroivat myös vahvasti TRIM3-sääteisen Musashi-Notch-signaloinnin GBM neurosfäärissä ja neuraalisissa kantasoluissa, mikä saattaa paremmin selittää sen vaikutuksia kantasoludynamiikkaan. Johtopäätöksenä on, että TRIM3 toimii tuumorisuppressorina GBM:ssä palauttaen asymmetrisen solunjakaantumisen.

• Abstract Cancer stem cells, capable of self-renewal and multipotent differentiation, influence tumor behavior through a complex balance of symmetric and asymmetric cell divisions. Mechanisms regulating the dynamics of stem cells and their progeny in human cancer are poorly understood. In Drosophila, mutation of brain tumor (brat) leads to loss of normal asymmetric cell division by developing neural cells and results in a massively enlarged brain composed of neuroblasts with neoplastic properties. Brat promotes asymmetric cell division and directs neural differentiation at least partially through its suppression on Myc. We identified TRIM3 (11p15.5) as a human ortholog of Drosophila brat and demonstrate its regulation of asymmetric cell division and stem cell properties of glioblastoma (GBM), a highly malignant human brain tumor. TRIM3 gene expression is markedly reduced in human GBM samples, neurosphere cultures, and cell lines and its reconstitution impairs growth properties in vitro and in vivo. TRIM3 expression attenuates stem-like qualities of primary GBM cultures, including neurosphere formation and the expression of stem cell markers CD133, Nestin, and Nanog. In GBM stem cells, TRIM3 expression leads to a greater percentage dividing asymmetrically rather than symmetrically. As with Brat in Drosophila, TRIM3 suppresses c-Myc expression and activity in human glioma cell lines. We also demonstrate a strong regulation of Musashi-Notch signaling by TRIM3 in GBM neurospheres and neural stem cells that may better explain its effect on stem cell dynamics. We conclude that TRIM3 acts as a tumor suppressor in GBM by restoring asymmetric cell division.

TRIM3 tuumorisuppressori ja p21(WAF1/CIP1) solusykli-inhibiittori

6. Oncogene. 2014 Jan 16;33(3):308-15. doi: 10.1038/onc.2012.596. Epub 2013 Jan 14. TRIM3, a tumor suppressor linked to regulation of p21(Waf1/Cip1.). Liu Y¹, Raheja R et al. Data indicate TRIM3 and p21 interact in cells. (Suomennosta. Heterozygoottisuuden katoamin TRIM-lokuksessa noin 20%:ssa ihmisen glioblastoomista viitaa mahdollisuuten, että NHL-domeenin sisältämä TRIM3 saattaa olla imettäväisissä tuumorisuppressori. Johdonmukaista tämän päätelmän kanssa on se, että TRIM3- ilmenemän vähentäminen lisäsi hiirellä PDGF:n indusoiman gliooman insidenssiä ja kiihdytti sen kehittymistä. Lisäksi TRIM3 kykenee sitoutumaan CDK-inhibiittoriin p21(WAF1/CIP1) . Täten yhteenvetona on, että TRIM3 on tuumorisupressori, joka kartoittuu kromosomi 11p15.5 segmenttiin ja se voi blokeerata tuumoria sekvestroimalla p21 ( p21 on CDK inhibiittori, joka inhiboi sitoutumalla sykliini-Cdk- kompleksiin)- tässä tapauksessa ilmeisesti p21 ei pääse kiihdyttämään sykliini D1-cdk4 kertymää.

• Loss of heterozygosity of the TRIM3 locus in ∼20% of human glioblastomas raised the possibility that this NHL-domain containing member of the TRIM gene family might be a mammalian tumor suppressor. Consistent with this, reducing TRIM3 expression increased the incidence of and accelerated the development of platelet-derived growth factor -induced glioma in mice. Furthermore, TRIM3 can bind to the cdk inhibitor p21(WAF1/CIP1). Thus, we conclude that TRIM3 is a tumor suppressor mapping to chromosome 11p15.5 and that it might block tumor growth by sequestering p21 and preventing it from facilitating the accumulation of cyclin D1-cdk4.

TRIM3, aivojen BERP, on p53 kohde. Vaikutus GABA A reseptoriin.

7. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 29;107(26):11883-8. doi: 10.1073/pnas.1006529107. Epub 2010 Jun 11. Identification of BERP (brain-expressed RING finger protein) as a p53 target gene that modulates seizure susceptibility through interacting with GABA(A) receptors.Cheung CC¹, Yang C,

• (Suomennosta) p53 on keskeinen tekijä soluperäisessä stressivasteessa ja useimpien kasvannaisten vaimentajana. Kun on tunnistettu p53-signalointitien ainutlaatuisten molekyylien verkosto, voidaan saada selville tämän tärkeän transkriptiotekijän toimintoja . Tässä artikkelissa kuvataan aivojen BERP tekijää (se on TRIM3). Sen geeni-ilmenemä on riippuvainen p53:sta, genomin suojelijasta. Niin ihmisessä kuin hiiressäkin. Poistogeenisillä hiiritutkimuksilla todettiin , että aivoelektrisyydessä näkyi vaikutusta GABA-järjestelmän alueessa (kohtausherkkyydessä): postsynaptiset inhibitoriset virrat olivat alempiamplitudisia ja GABA(A) reseptorin gamma2-alayksikkömäärä solupinnalla väheni. Pääteltiin, että BERP (aivojen ilmentämä RING finger proteiini, TRIM3) saattaa toimia posttranskriptionaalisella tasolla GABA-reseptoreiden solunsisäisen liikehtimisen säätelyssä, sillä BERP-poisto ei kuitenkaan vähentänyt itse GABA(A)- reseptorialayksikkö gamma2:n mRNA:n määrää. Tutkijat pitävät TRIM3/BERP geenituotetta ainutlaatuisena p53:a säätelevänä tekijänä ja täten aivoissakin olisi osatehtävää p53:lle.

• p53 is a central player in responses to cellular stresses and a major tumor suppressor. The identification of unique molecules within the p53 signaling network can reveal functions of this important transcription factor. Here, we show that brain-expressed RING finger protein (BERP) is a gene whose expression is up-regulated in a p53-dependent manner in human cells and in mice. We generated BERP-deficient mice by gene targeting and demonstrated that they exhibit increased resistance to pentylenetetrazol-induced seizures. Electrophysiological and biochemical studies of cultured cortical neurons of BERP-deficient mice showed a decrease in the amplitude of GABA(A) receptor (GABA(A)R)-mediated miniature inhibitory postsynaptic currents as well as reduced surface protein expression of GABA(A)Rs containing the gamma2-subunit. However, BERP deficiency did not decrease GABA(A)R gamma2 mRNA levels, raising the possibility that BERP may act at a posttranscriptional level to regulate the intracellular trafficking of GABA(A)Rs. Our results indicate that BERP is a unique p53-regulated gene and suggest a role for p53 within the central nervous system.

TRIM3 geeni ja LOH ( alleeliheterozygoottisuuden menettänyt geeni- intervalli)

7. Loss of heterozygosity of chromosome segment 11p15.5 in malignant gliomas suggests TRIM3 as a candidate brain tumor suppressor gene.
   

Ihmisen TRIM3 koodaa progeniittorisolun proliferaatiota ja syövän kantasolun suppressiota. TRIM3 sijaitsee LOH alueen sisällä, alleellisen heterozygoottisuuden menetyskohdassa kromosomisegmentissä 11p15.5 , mikä viittaisi sen tuumorisuppressoritehtävään. Tutkijat analysoivat 70 kaikentyyppistä ja -asteista ihmisen primäärigliomaa ja raportoivat somaattisten deleetioiden kartoituksen ja yksittäisten nukleotidipolymorfioiden (SNP) analyysin ja kromosomisegmentin 11p15.5 kvantitatiivisen PCR:n. Analyysissä he havaitsivat LOH 17 tapauksessa (24%) primääreistä glioomista, mikä määritteli minimaaliseksi kadonneeksi alueeksi 130 kb-levyisen intervallin. Muuntunut genominen TRIM3 annos määsiteltiin kahdesta glioomasta, joissa oli LOH 11p15.5 kohdassa , mikä viittasi homozygoottiseen TRIM3 deleetioon. Heterozygoottisuuden menetys tässä segmentissä malignissa glioomassa viittaa , että TRIM3 on aivotuumorisuppression kandidaattigeeni.

• Human Tripartite motif protein 3 (TRIM3) encodes a structural homolog of Drosophila brain tumor (brat) implicated in progenitor cell proliferation control and cancer stem cell suppression. TRIM3 is located within the loss of allelic heterozygosity (LOH) hotspot of chromosome segment 11p15.5, indicating a potential role in tumor suppression.Here we analyze 70 primary human gliomas of all types and grades and report somatic deletion mapping as well as single nucleotide polymorphism analysis together with quantitative real-time PCR of chromosome segment 11p15.5.Our analysis identifies LOH in 17 cases (24%) of primary human glioma which defines a common 130 kb-wide interval within the TRIM3 locus as a minimal area of loss. We further detect altered genomic dosage of TRIM3 in two glioma cases with LOH at 11p15.5, indicating homozygous deletions of TRIM3.Loss of heterozygosity of chromosome segment 11p15.5 in malignant gliomas suggests TRIM3 as a candidate brain tumor suppressor gene.

Musitiin 12.4. 2018