Leta i den här bloggen

torsdag 5 april 2018

TRIM39 (Kr.6p22.1), RNF23, tfp (C_IV PRYSPRY) Apoptoosimodulaattori

TRIM39 (Kr.6p22.1), RNF23, TFPB, (C_IV, PRY/SPRY)


TRIM39 omaa toisiakin nimiä, tfp (Testis abundant finger protein) , RNF23, RING finger protein23. Koodautunut proteiini on 518 aminohappoa. Rakenteessa on kolme sinkkiä sitovaa domeenia, RING, B-Box1, B-Box2 ja helikaalinen coiled -coil (C-C) alue. Proteiinin funktiota tutkitaan ja siitä löytyy artikkeleita. Tämä geeni sijaitsee MHC-I geenien alueella. 6. kromosomissa klusterissa muiden RING- finger ( non-HLA)proteiinien kanssa. Vaihtoehtoisin pleissauksin kirjoittautuu geenistä kaksi varianttia, jotka koodaavat eri isoformeja. Geeni ilmenee testiksessä , kilpirauhasessa ja 25 muussa kudoksessa.

TFP; RNF23; TRIM39B, Summary The protein encoded by this gene is a member of the tripartite motif (TRIM) family. The TRIM motif includes three zinc-binding domains, a RING, a B-box type 1 and a B-box type 2, and a coiled-coil region. The function of this protein has not been identified. This gene lies within the major histocompatibility complex class I region on chromosome 6. Alternate splicing results in two transcript variants encoding different isoforms. [provided by RefSeq, Jul 2008] Expression Ubiquitous expression in testis (RPKM 12.0), thyroid (RPKM 6.0) and 25 other tissues See more

TRIM39 saattaa nopeuttaa proapoptoottisen MOAP1 proteiinin APC/C-Cdh1 välitteistä polyubikitinaatiota ja proteosomaalista hajoittamista.

TRIM39 funktioista löytyy seuraavaa tietoa:
1 tyypin interferonivasteen säätely
p53 ubikitinaation säätely
solusyklin progression säätely
p21 stabilointi DNA-vauriovasteena: sytostaassin ja apoptoosin tasapainon säätely
APC/C inhibiittori
Behcetin taudin etiologiassa tekijänä
Apoptoosisignaloinnin edistäminen stabiloimalla MOAP-1 (Apoptoosimodulaattori 1)

MCH-1 alueelle sijoittuva geeniklusteri


  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11006080/ Geeniklusteri RING-finger domaanin omaavia proteiineja vastaten identifioitu MCH-I alueessa. Samalle alueelle paikallistui geenit TRIM-27,-20,-26,-39 ja RNF39. Ne ovat non-HLA-proteiineja.

  • We have identified a genomic DNA fragment, using the PCR method with degenerat oligonucleotide primers which contain the conserved sequence of the RING finger domain. Using the DNA fragment as a probe, a novel cDNA was cloned from human and mouse testis. The cDNA had a domain structure of the typical RING-B box-coiled coil (RBCC)-B30.2 domain and therefore was named testis-abundant finger protein (tfp). Indeed, the transcript was highly expressed in the testis, although it was also found ubiquitously in various organs by Northern blot analysis. The tfp gene was mapped at the class I region of the human MHC (major histocompatibility complex), within which some known RBCC-B30.2 proteins such as RFP (TRIM27), RFB30/HERF1(TRIM10) , AFP (TRIM26), and HZF(RNF39) had been localized. These findings demonstrate that several RBCC-B30.2 proteins including tfp (TRIM39), which are non-HLA proteins, are clustered within the class I region of the human MHC.

TRIM39, MDM2 ja p53

  • Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Dec 18;109(51):20931-6. doi: 10.1073/pnas.1212047110. Epub 2012 Dec 4. Ubiquitylation of p53 by the APC/C inhibitor Trim39. Zhang L1, Huang NJ, Chen C, Tang W, Kornbluth S. analysis of ubiquitylation of p53 by the APC/C inhibitor Trim39 , Free PMC Article
  • (Suomennosta) TRIM39 E3 ubikitiiniligaasi pystyy estämään suoraan anafaasia edistävää kompleksia APC/C. Kun selvitettiin TRIM39 funktiota p53-positiivisissa ja -negatiivisissa soluissa tehtiin hämmästyttävä havainto, että sellaiset p53-positiiviset solut, joista puuttui TRIM39, eivät pystyneet siirtymään G1 vaiheesta S-vaiheeseen. Tämä vaikutus ei johtunut APC/C disinhibitiosta. Lisäksi vaikka TRIM39:n puute esti etoposidin indusoiman apoptoosin p53-negatiivisissa soluissa, apoptoosi lisääntyi TRIM39-poistogeenisissa p53 positiivisissa soluissa. Edelleen tutkijat osoittivat, että TRIM39 voi suoraan sioutua p53 proteiiniin ja ubikitinoida sen in vitro ja in vivo johtaen p53:n hajoittamiseen. TRIM39 vähentäminen solusta merkitsevästi lisäsi p53- pitoisuuksia ja solukasvun hidastumaa monissa solulinjoissa. Tutkijat havaitsivat, että TRIM39:n ja hyvin luonnehditun p53:een kohdistuvan E3 ligaasin MDM2 suhteellinen tärkeys soluissa vaihteli eri solutyyppien kesken.MDM2 inhibiittorille( nutlin-3a) epäherkissä soluissa apoptoosi saattoi huomattavasti lisääntyä TRIM39:ä hiljentävän siRNA:n vaikutuksesta. TRIM 39 saattaa toimia mahdollisena terapeuttisena kohdemolekyylin tuumoreissa, joissa on WT p53 , jos MDM2-inhibitio ei riitä kohottamaan p53 pitoisuuksia ja apoptoosia.
  • Abstract. Tripartite motif 39 (Trim39) is a RING domain-containing E3 ubiquitin ligase able to inhibit the anaphase-promoting complex (APC/C) directly. Through analysis of Trim39 function in p53-positive and p53-negative cells, we have found, surprisingly, that p53-positive cells lacking Trim39 could not traverse the G1/S transition. This effect did not result from disinhibition of the APC/C. Moreover, although Trim39 loss inhibited etoposide-induced apoptosis in p53-negative cells, apoptosis was enhanced by Trim39 knockdown in p53-positive cells. Furthermore, we show here that the Trim39 can directly bind and ubiquitylate p53 in vitro and in vivo, leading to p53 degradation. Depletion of Trim39 significantly increased p53 protein levels and cell growth retardation in multiple cell lines. We found that the relative importance of Trim39 and the well-characterized p53-directed E3 ligase, murine double minute 2 (MDM2), varied between cell types. In cells that were relatively insensitive to the MDM2 inhibitor, nutlin-3a, apoptosis could be markedly enhanced by siRNA directed against Trim39. As such, Trim39 may serve as a potential therapeutic target in tumors with WT p53 when MDM2 inhibition is insufficient to elevate p53 levels and apoptosis.

TRIM ja p21

  • TRIM39 regulates cell cycle progression and DNA damage responses via stabilizing p21. Zhang L, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012 Dec 18. PMID 23213251, Free PMC Article (Suomennosta) TRIM39:n biologinen funktio on suurelta osin tuntematon. Tässä tutkimuksessa raportoidaan, että TRIM39 säätelee p21 pitoisuuksien tasapainoa ja on olennainen determinantti solukohtalolle. TRIM39:n ablaatio johti p21:n destabilitumiseen ja häiriintymättömien solujen lisääntyneeseen siirtymiseen G1 vaiheesta S-vaiheeseen. Lisäksi DNA-vaurion indusoima p21 -akkumulaatio jäi kokonaan tapahtumatta, jos TRIM39 poistettiin soluista. Tuloksena TRIM39 -geenin hiljentäminen poisti G2 kontrollikohdan (genotoksisen stressin indusoiman), mikä johti lisääntyneeseen mitoosiin siirtymiseen ja lopulta apoptoosiin.
  • Tutkijat raportoivat, että p21 oli kriittinen alavirran effektori TRIM39-välitteisessä siirtymässä G1/S ja DNA-vaurion aiheuttamassa G2 pysähtymässä. Mekanistisesti TRIM39 tekee interaktion p21:n kanssa, mikä sitten estää Cdt2:n sitoutumista p21:een, jolloin blokeerautuu p21 :n CRL4/Cd2 välitteinen ubikitinaatio (ja proteosomisilppuriin lähettäminen). Ihmisen maksasyöpäsoluista havaittiin korrelaatio p21:n runsauden ja TRIM39:n ilmenemistasojen kesken. Tutkijat havaitsivat TRIM39:n syy- ja seuraus-roolin, kuinka se DNA vaurion jälkeen sääteli solusylin progressiota sekä sytostaasin ja apoptoosin välistä tasapainoa stabiloimalla p21:n.
  • Abstract
  • The biological function of Tripartite Motif 39 (TRIM39) remains largely unknown. In this study, we report that TRIM39 regulates the steady-state levels of p21 and is a pivotal determinant of cell fate. Ablation of TRIM39 leads to destabilization of p21 and increased G1/S transition in unperturbed cells. Furthermore, DNA damage-induced p21 accumulation is completely abolished in cells with depleted TRIM39. As a result, silencing of TRIM39 abrogates the G2 checkpoint induced by genotoxic stress, leading to increased mitotic entry and, ultimately, apoptosis. Importantly, we show p21 is a crucial downstream effector of TRIM39 mediating G1/S transition and DNA damage-induced G2 arrest. Mechanistically, TRIM39 interacts with p21, which subsequently prevents Cdt2 from binding to p21, therefore blocking ubiquitylation and proteasomal degradation of p21 mediated by CRL4(Cdt2) E3 ligase. Strikingly, we found a significant correlation between p21 abundance and TRIM39 expression levels in human hepatocellular carcinoma samples. Our findings identify a causal role for TRIM39 in regulating cell cycle progression and the balance between cytostasis and apoptosis after DNA damage via stabilizing p21.



TRIM39 (RNF23) ja RNF39 Behcetin taudin etiologiassa

  • (Suomennosta: Tutkijat ovat sitä miemieltä, että RNF39 ja TRIM39 ovat osallisia Behcetin taudin etiologiassa. Molemmat geenit sijaitsevat kromosomissa 6. RNF 39 omaa muitakin nimiä: HZF, LIRF, HZFN. TRIM39 omaa myös nimen RNF29).
    TRIM39 and RNF39 are associated with Behçet's disease independently of HLA-B∗51 and -A∗26. Kurata R, et al. Biochem Biophys Res Commun, 2010 Oct 29. PMID 20875797 Behcet's disease (BD) is a chronic inflammatory autoimmune disease and strongly associated with human leukocyte antigen (HLA)-B∗51 and -A∗26. We examined whether other genetic factors may exist in HLA region by 135 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 384 pairs of Japanese BD patients and controls. Multiple logistic regression analysis identified two novel susceptibility SNPs: rs9261365 near a ring finger protein (RNF) 39 and rs2074474 on exon 9 of tripartite motif-containing (TRIM) 39 independently of HLA-B∗51 and -A∗26 alleles. Our findings suggest that RNF39 and TRIM39 are involved in the etiology of BD.

Geeni ja tautiassosiaatioista

  • Observational study of gene-disease association. (HuGE Navigator) A Our results for the first time delineate with high resolution several MHC regions with independent contributions to SLE risk. We provide a list of candidate variants based on biologic and functional considerations that may be causally related to SLE risk and warrant further investigation.

TRIM39 ja apotoosin modulaatori 1 (MOAP-1)

    (Suomennosta) Bax on multidomaanisen proapoptoottisen Bcl-2 perheen jäsen ja avainsäätelijä apoptoottisten tekijöiden vapautumisessa mitokondriasta. MOAP-1 , apoptoosin modulaattori 1, eristettiin ensimmäisen kerran seulottaessa Bax-proteiiniin assosioituvia proteiineja, sillä se tekee interaktion Bax:in kanssa apoptoosin aloituksessa. MOAP-1 on lyhytikäinen proteiini ja normaalisti ubikitiini-proteosomisysteemi hajoittaa sitä nopeasti. Mutta apoptoottiset signaalit säätävät sen nopeasti ylös inhiboimalla polyubikitinaatioprosessin. Kuitenkaan ei ole vielä pystytty tunnistamaan niitä solutekijöitä, jotka säätelevät MOAP-1:n stabiloitumista. Tässä tutkimuksessa raportoidaan , että TRIM39 on tunnistettu proteiinina, joka sitoutuu tähän apoptoosin modulaattoriin, MOAP-1. Yllätäävää kylläkin, TRIM pitkittää MOAP-1:n puoliintumisaikaa estämällä polyubikitinoitumista. Samalla kun TRIM39 omaa MOAP-1-stabiliteettia lisäävää vaikutusta, se herkistää soluja etoposidin indusoimalle apoptoosille. Ja päinvastoin: TRIM39 poistogeenisuus alentaa etoposidin stimuloimaa apoptoosiherkkyyttä soluissa. Edelleen: TRIM39 kohottaa MOAP-1 pitoisuutta mitokondriassa ja edistää sytokromi c:n vapautumista Baxin stimuloimista mitokondrioista (Cyt c on “solun henki “). Kaiken kaikkiaan nämä tiedot viittaavat TRIM39-proteiinin voivan edistää apoptoosisignalointia MOAP-1:n stabiloimisella.
  • Bax, a multi-domain pro-apoptotic Bcl-2 family member, is a key regulator for the release of apoptogenic factors from mitochondria. MOAP-1, which was first isolated from a screen for Bax-associating proteins, interacts with Bax upon apoptotic induction. MOAP-1 is a short-lived protein that is constitutively degraded by the ubiquitin-proteasome system. Apoptotic stimuli upregulate MOAP-1 rapidly through inhibition of its poly-ubiquitination process. However, cellular factors that regulate the stability of MOAP-1 have not yet been identified. In this study, we report the identification of TRIM39 as a MOAP-1-binding protein. TRIM39 belongs to a family of proteins characterized by a Tripartite Motif (TRIM), consisting of RING domain, B-box and coiled-coil domain. Several TRIM family members are known to demonstrate E3 ubiquitin ligase activity. Surprisingly, TRIM39 significantly extends the half-life of MOAP-1 by inhibiting its poly-ubiquitination process. In agreement with its effect on enhancing MOAP-1 stability, TRIM39 sensitizes cells to etoposide-induced apoptosis. Conversely, knockdown of TRIM39 reduces the sensitivity of cells to etoposide-stimulated apoptosis. Furthermore, TRIM39 elevates the level of MOAP-1 in mitochondria and promotes cytochrome c release from isolated mitochondria stimulated by recombinant Bax. Together, these data suggest that TRIM39 can promote apoptosis signalling through stabilization of MOAP-1.


    Muistiin yksityiskohtia TRIM39 funktioista 5.4. 2018

Upplagd av kl.
Etiketter: , , ,

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar

Prenumerera på: Kommentarer till inlägget (Atom)