TRIM20 (Kr.16p13.3), MEFV, FMF, MEF. pyrin , marenostrin
Tämä geeni omaa
usean nimen TRIM20, MEF, FMF. Se kuuluu luokittelemattomien
alaryhmään (unclassified) . Sikäli poikkeuksellinen TRIM, että
siinä ei ole RING-domaania.
Siinä on RING-
finger -domaani korvautunut N-terminaalisella pyriinidomaanilla
(PYD), joka kuuluu DD ( Death Domain)- superperheeseen Tämän
geenin mutaatioita liittyy familiaarinen periodiseen Välimeren
kuumeeseen (Familiar Mediterranaan fever , FMF) ( Tässä häiriössä
esiintyy toistuvia, itsestään ohimeneviä kuumeita ja
serooseja synoviitteja, nivelkalvontulehduksia- tauti vaatii elinikäistä hoitoa) . Geeniä ilmentyy
umpilisäkkeessä, pernassa ja 11 muussa kudoksessa.
IFN stimulaatio indusoi TRIM20-geenin ilmenmän ja se säätelee
IL-1 ja NF-kB signaaliteitä. (Siis tämä geeni on interferonilla stimuloituvia geenejä ISG)Rakenteesta: Kts. konservoidut domeenit.
- FMF; MEF; TRIM20 Summary This gene encodes a protein, also known as pyrin or marenostrin, that is an important modulator of innate immunity.
- Mutations in this gene are associated with Mediterranean fever, a hereditary periodic fever syndrome. [provided by RefSeq, Jul 2008]
- Expression Biased expression in appendix
(RPKM 3.9), spleen (RPKM 3.2) and 11 other tissues See
more
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4210#gene-expression
- Conserved Domains (4) summary
-
- smart00336
Location:370 → 412 - BBOX; B-Box-type zinc finger
- cd08321
Location:6 → 88 - Pyrin_ASC-like; Pyrin Death Domain found in ASC
- pfam15186
Location:402 → 464 - TEX13; Testis-expressed sequence 13 protein family
- cd15813
Location:590 → 773 - SPRY_PRY_TRIM20; PRY/SPRY domain in tripartite motif-binding protein 20 (TRIM20), also known as pyrin
- smart00336
TRIM20-proteiinia sanotaan myös pyriiniksi tai
marenostriiniksi. Koska
sillä ei ole RING-domeenia, sillä ei ole
E3- ubikitiiniligaasi-aktiivisuudella. Sen sijalla oleva
pyriinidomeeni kuuluu DD-superperheeseen ja se osallistuu
homotyyppisiin proteiini-proteiini-interaktioihin toimien
inflammasomiadaptorina.
Transkriptivarianteista
riippuen PYD-domeeni liittyy Bbox-domeeniin joko 60 tai 120
aminohappoa käsittävällä linkillä. Miltei puolessa kaikista
TRIM-proteiineista – TRIM20 mukaanluettuna- B30.2-domaani
sijaitsee heti keskimotiivin Coiled-coil (C-C) domeenin jälkeen.
(B30.2 domeeni oli aiemmin nimeltään PrySpry, koska siinä oli
N-terminaalinen Pry ja C-terminaalinen Spry); B30.2- domeeni
osallistuu heterotyyppisiin proteiini-proteiini-interaktioihin..
-
TRIM20 (Uniprot ID: O15553), which is also named pyrin or marenostrin, is special among other TRIM proteins, because it lacks the RING domain that confers ubiquitin ligase activity. In TRIM20 the RING domain is replaced by a PYD domain, which belongs to the death domain superfamily and is frequently involved in homotypic protein-protein interactions (reviewed in ref 3.). Depending on the splice variant of TRIM20 the PYD domain is connected to the B-box domain by either a 60 or a 280 amino acid long linker. Almost 50% of all TRIM proteins - including TRIM20 - carry a B30.2 domain immediately after the coiled-coil domain of the central TRIM motif (Fig. 1A). The B30.2 domain, which was initially called PrySpry domain, because it consists of an N-terminal Pry- and a C-terminal Spry segment, is involved in heterotypic protein-protein interactions4. Although TRIM proteins can be recognized by their characteristic signature sequence, their biological functions are often incompletely understood. Many TRIM proteins act as cytoplasmic pattern recognition receptors that sense higher order oligomers, e.g. a lattice of viral capsid (CA) proteins (reviewed in ref 5.).
Kuva ja siihen liittyy engl. hyvä selitys.
TRIM20 , mutatoitunut pyriini ja välimeren kuume
Proc
Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 13;113(50):14384-14389. Epub 2016
Nov 22. Familial Mediterranean fever mutations lift the
obligatory requirement for microtubules in Pyrin inflammasome
activation. Van
Gorp H1,2, Saavedra
PH1,2
(Suomennosta)
Perinnöllinen Välimerenkuume (FMF) on tavallisin monogeeninen
autoinflammatorinen tauti maailmassa. Se aiheutuu pyriinin,
inflammasomi-sovitteen (adaptorin), mutaatiosta, mutta ei
ole tiedetty, miten FMF-mutaatio muuntaa signaloinnin
FMF-potilaissa.
Tässä otsikon
työssä varmistettiin, että Clostridium difficile ja sen
enterotoksiini A(TcdA) ovat pyriinin aktivoivia agensseja
ja että mikrotubulukset kontrolloivat eri tavalla luonnollista
(wt)- pyriiniä ja FMF-pyriiniä. Erilaiset
mikrotubulusten kokoontumista estävät inhibiittorit estivät
pyriinivälitteisen kaspaasi-1-aktivaation ja IL-1beta ja IL-18
erityksen koe-eläimen makrofageista ja ihmisen perifeerisistä
mononukleaarisista soluista.
Merkillepantavaa oli, että
pyriini-inflammasomin aktivoituminen pysyi yllä FMF-potilaan
mikrotubulusten hajaantumisen aikana perifeerisissä
mononukleaarisissa soluissa , mutta ei muita autoimmuuneja tauteja
sairastavien potilainen perifeerisissä mononuklaarisissa soluissa.
Lisäksi tutkijat osoittivat, että mikrotubulukset kontrolloivat
pyriinin aktivaatiota pyriinin defosforylaation alavirrassa ja
että FMF mutaatiot tekivät mahdolliseksi apoptoosiin
assosioituneitten täplikkäitten proteiinien kokoontumisen
mikrotubuluksista riippumatta; näissä proteiineissa oli kaspaasia
rekrytoiva domeeni (ASC), mikrometrin kokoisia perinukleaarisia
struktuureita (täpliä). Näin saatiin perusymmärtämys FMF:
stä ja nyt voidaan seuloa immunologisesti FMF-mutaatiot esiin ,
kun tiedetään, että pyriinimutaatiot poistivat
inflammasomiaktivaatiolta obligatorisen mikrotubulusten tarpeen.
-
Familial Mediterranean fever (FMF) is the most common monogenic autoinflammatory disease worldwide. It is caused by mutations in the inflammasome adaptor Pyrin, but how FMF mutations alter signaling in FMF patients is unknown. Herein, we establish Clostridium difficile and its enterotoxin A (TcdA) as Pyrin-activating agents and show that wild-type and FMF Pyrin are differentially controlled by microtubules. Diverse microtubule assembly inhibitors prevented Pyrin-mediated caspase-1 activation and secretion of IL-1β and IL-18 from mouse macrophages and human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Remarkably, Pyrin inflammasome activation persisted upon microtubule disassembly in PBMCs of FMF patients but not in cells of patients afflicted with other autoinflammatory diseases. We further demonstrate that microtubules control Pyrin activation downstream of Pyrin dephosphorylation and that FMF mutations enable microtubule-independent assembly of apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain (ASC) micrometer-sized perinuclear structures (specks). The discovery that Pyrin mutations remove the obligatory requirement for microtubules in inflammasome activation provides a conceptual framework for understanding FMF and enables immunological screening of FMF mutations.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar