Leta i den här bloggen

måndag 7 maj 2018

TRIM19 ja verisyöpä

TRIM19 ja verisyöpä

(Kts. geeni TRIM19 (Kr.15q24.1) , MYL, PML, RNF71(C_V)
Verisyövistä ja trimeistä:

TRIM19 ja akuutti promyelosyytileukemia(APL) .Translokaatio  t(15;17)

 Acute promyelocytic leucemia

Fuusioproteiini 
TRIM19 tunnetaan paremmin promyelosyyttileukemiaproteiinina PML kuin nimellä TRIM19.
Se nimittäin tunnistettiin alunperin osana tasapainottuneesta translokaatiosta RARalfa:n kanssa. RARalfa on retiinihapporeseptori alfa ja tätä   TRIM19:n  ja RARalfan kesken muodsotunutta fuusioproteiinia  esiintyy spesifisesti akuutissa promyelosyyttileukemiassa (APL) , ja siinä on TRIM19:stä jäljellä vain N-terminaaliset RBBCC domaanit, mitkä ovat yleistä TRIM-proteiineille. - mutta tässä tämä yleisdomeeni oli pala  spesifisesti TRIM19:ta.

Normaali PML-NB - mikä sen tehtävä on?
Normaalisoluissa PML (TRIM19) on essentielli tiettyjen tumarakenteiden muodostamisessa. Ne tunnetaan nimellä PML-NB- kappaleet. Nämä ovat dynaamisia rakenteita, jotka triggeröityvät esiin  solustressien vasteena. 
 PML-NB osallistuu  laajasti   soluprosessien säätöön kuten transkriptionaaliseen säätelyyn, solusyklin kontrolliin, apoptoosiin ja solun vanhenemiseen, DNA-vauriovasteeseen ja antivirusvasteeseenkin (2007) .
 TRIM19 eli PML omaa ainakin seitsemän eri proteiini-isoformia, joilla on identtinen N-terminaalinen TRIM-motiivi ja vaihtelevat C-terminaalit. Kuitenkin useimmilla näistä isoformeista on tumalokalisaatiosignaali ja SUMO-interaktiomotiivi (SIM), joka on kriittinen normaalin PML-NB:n muodostumiselle. (2017) 
(Normaali PML.llä on myös oma säätelyjärjestelmänsä, josta  on viitettä  myöhemmin. Kts.  UBE3A  eli E6-AP , PML-E3 ubikitiiniligaasi-siis ainkin tämä säätelee PML:n normaalimäärää) ) 
  • TRIM19 is more commonly known as the promyelocytic leukaemia (PML) protein as it was originally identified as part of a balanced translocation with retinoic acid receptor α(RARα) that specifically occurs in acute promyelocytic leukaemia (APL) (de The et al. 1991). It belongs to the C-V subfamily of TRIM proteins, which lack any obvious domain other than R-B1-B2-CC domain that is common to all TRIMs.
  • In normal cells, PML is essential for the formation of distinct nuclear structures known as PML nuclear bodies (PML-NB). These are dynamic structures that are triggered in response to various cellular stresses. PML-NBs are implicated in the regulation of a wide range of cellular processes including transcriptional regulation, cell cycle control, apoptosis, senescence, DNAdamage response and anti-viral response (Bernardi and Pandolfi 2007). There are at least 7 protein isoforms of PMLwhich all share an identical N-terminal TRIM motif and have varying C-terminals. However, the majority of isoforms contain a nuclear localisation signal and SUMO-interacting motif (SIM) which is critical for PML-NB formation (Li et al. 2017).

TRIM19 akuutissa promyelosyyttileukemiassa (APL): PML-RARalfa fuusioproteiini

APL (akuutti promyelosyyttileukemia) on erillinen alatyyppi akuuttia myeloista leukemiaa (AML) ja siinä on tyypillistä epänormaalien promyelosyyttien kertymä luuytimeen. Useimmilla APL-potilailla ( yli 98%:lla) APL on assosioitunut balansoituun resiprokaaliseen kromosomitranslokaatioon t(15; 17) , joka tuottaa PML-RARalfa-fuusioproteiinin (1991). 

RARalfa on tumareseptori, joka säätelee ligandista riippuvalla tavalla transkriptiota.
Jos se on normaalisti sitoutunut ligandiinsa retiinihappoon (RA), se indusoi myeloisen differentiaation geenien ilmenemisen, ja päinvastoin taas,  jos normaaliligandi RA puuttuu, RARalfa vaimentaa kohdegeenien transkriptiota. 

PML-RARalfa-fuusioproteiini on säilyttänyt TRIM19:n N-terminaalisen osan (RBBCC) ja RARalfan C-terminaalisen DNA:ta ja ligandia sitovan domeenin ja täten toimii dominanttina negatiivisena tekijänä näiden molempien proteiinien normaalifunktioille (1992).
 Kun muodostuu PML-RARAalfa/PML-heterodimeerejä, PML-RARAalfa antagonisoi lisäksi normaalien PML-NB-muodostumista.
 Lisäksi PML-RARalfa toimii normaalin RARalfa-funktion vaimentajana ja täten blokeeraa promyelosyyttien erilaistumisen. 

Ennenvanhaan APL tarkoitti huonoa ennustetta, mutta kun on löydetty hoitotapa, jolla erityisesti kohdennetaan fuusioproteiiniin PML-RARalfa, on hoitotulokset huomattavasti parantuneet.
Kahta kohdennettua terapiaa ATRA ja ATO käytetään: kumpikin kohdentuu fuusioproteiinin osaan: ATRA on all-trans-retiinihappo ja ATO on arseeni-trioxidi (2007). 
ATRA indusoi korepressorikompleksien irtoamisen RARalfa-osasta ja samalla indusoi fuusioproteiinin proteosomivälitteistä silppuroitumista. Tämä vaikuttaa, että leukemiset promyelosyytit pääsevät kehittymään kypsiksi granulosyyteiksi.
 ATO puolestaan sitoutuu TRIM19(PML):ään   ja PML-RARalfa fuusioproteiiniin , mikä johtaa sumoilaatioon ja puolestaan edistää polyubikitinaatiota ja fuusioproteiinin PML-RARAalfa silppuroitumista (2013).
 Näillä kohdennetuilla agensseilla on korkea-asteinen synergismi, yhteisvaikutus ja tavallisesti ne sisällytetään APL- induktioterapiaan (2017).
  • TRIM19 in acute promyelocytic leukaemia
  • Acute promyelocytic leukaemia (APL) is a distinct subtype of AML characterised by the accumulation of abnormal promyelocytes in the bone marrow. In the majority of patients (>98%), APL is associated with a balanced reciprocal chromosomal translocation, t(15;17), which produces the PML-RARα-fusion protein (de The et al. 1991).
  • RARα is a nuclear receptor that regulates transcription in a ligand-dependent manner. When bound to retinoic acid (RA), RARα induces the expression of genes promoting myeloid differentiation and conversely in the absence of RA, RARα represses the transcription of target genes.
  • The PML-RARα fusion protein retains the N-terminal multimerisation domain of PML and the C-terminal DNA and ligand-binding domain of RARα and acts in a dominant negative manner to disrupt the function of both proteins (Chen and Chen 1992). Through the formation of PML-RARα/PML heterodimers, PML-RARα antagonises the formation of PML-NBs. In addition, PML-RARα acts as a transcriptional suppressor of RARα function, thus inducing a block in differentiation of promyelocytes.
  • Historically, APL conferred a poor prognosis, however, the introduction of therapies specifically targeting PML-RARα has dramatically improved outcomes. Two targeted therapies, all-trans retinoic acid (ATRA) and arsenic trioxide (ATO), each act on one partner of the PML-RAR fusion protein (Zhou et al. 2007). ATRA induces dissociation of corepressor complexes from the RARα moiety and subsequently induces proteasome-mediated degradation of PML-RARα.This promotes differentiation of leukaemic promyelocytes into mature granulocytes. ATO on the other hand binds to PML and PML-RARα resulting in sumoylation which in turn promotes polyubiquitination and degradation of PML-RARα (Tomita et al. 2013). There is a high degree of synergy between these targeted agents and they are commonly incorporated into APL induction therapies (Abaza et al. 2017; Platzbecker et al. 2017).


TRIM19 muissa hematologisissa pahanlaatuisissa taudeissa

TRIM19 in other haematological malignancies:

TRIM19 ja B-solujen akuutti lymfaattinen leukemia (B-ALL).

Fuusioproteiini PAX5-PML t(9; 15)
PML eli TRIM19 on vikasäätöinen muissakin hemotopoieettisissa pahanlaatuisuuksissa  ensiksi mainitun APL:n lisäksi. TRIM19  on  havaittu translokaatiopartnerina myös PAX5:n kanssa [t(9;15)] joissain akuuteissa B-imusoluleukemioissa. PAX5-geeni koodaa transkriptiotekijää PAX5 (paired box 5). Tässäkin translokaatiossa TRIM19 on osana fuusioproteiinissa- joka on nyt nimeltään PAX-PML . Se toimii dominantilla negatiivisella tavalla estäen PAX5:n transkriptionaalista aktiivisuutta ja huonontaa normaalien tumakappaleiden, PML-NB,  funktiota.
  • TRIM19 and B-ALL Fusionprotein PAX-PML, translocation (t(9; 15),
  • In addition to its role in APL, PML exhibits dysregulated expression in other haematopoietic malignancies. PML has been found as a translocation partner with the transcription factor paired box 5 (PAX5) [t(9;15)] in some cases of B-cell acute lymphocytic leukaemia (B-ALL). Similar to PML-RARα, the PAX-PML fusion protein acts in a dominant negative manner to inhibit PAX5 transcriptional activity and impair the formation of PML-NBs (Kurahashi et al.)

Trim19 ja lymfooma

TRIM19:n  alentunut ilmeneminen,  Tuumorisuppressori; TRIM19 tumorsuppressor
Non-Hodgkin lymfoomassa ( NHL) on raportoitu alentunutta  TRIM19 ilmentymää-
Hiirimallilla on demosntroitu TRIM19 ( PML): n osuus myc-indusoidussa B-lymfoomassa.
TRIM19:n ubikitinoija, eräs E3 ubikitiiniligaasi on E6AP. Tämän entyymin osuutta maligniteeteisssa  on tutkittu paljon. Alla on viitteitä.
Jos eräs sen alleeli puuttuu , PML-pitoisuudet palasivat ja aiheutui solun vanhenemista , mikä johti merkitsevään myc-indusoidun lymfageneesin viivästymään. Tutkimukset viittaavat siihen, että PML:n laajalti raportoitu normaali funktio on tuumorisuppressiivisuus., (mutta tästä poikkeuksena mainittakoon KML)

  • Furthermore, reduced protein expression of PML has been reported in non-Hodgkin’s lymphoma (Gurrieri et al. 2004).
A role for PML in lymphoma was further demonstrated using mouse models of myc-driven B-lymphoma. Loss of one allele of E6AP ( UBE3A), an E3 ligase for PML, restored PML levels and induced cellular senescence, leading to a significant delay in Myc-induced lymphagenesis.
Overall, these studies are in agreement with PML’s widely reported function as a tumour suppressor in a variety of both haematopoietic and solid tumours (Gamell et al. 2014),
( however, chronic myeloid leukaemia (CML) is an exception to this).

HUOM E6-AP, UBE3A Kr.15q11.2 pitää katsoa erikseen.

KML, krooninen myeloinen leukemia . Mikä on TRIM19 (PML):n osuus?

Trim19 yli-ilmentyminen ja  onkogeenisuus; TRIM overexpression, oncogen
KML on myeloproliferatiivinen häiriö ja se siinä on yhteistä APL:n kanssa, että siinäkin tapahtuu kromosomaalinen translokaatio , tällä kertaa (t9, 22) ja siitä seuraa tyrosiinikinaasiaktiivisuuden omaava fuusioproteiini  BCR-ABL. Translokaatio on alkuisin itsestään uusiutuvista, proliferoituvista ja differentioituvista hematopoieettisista kantasoluista ja johtaa myeloisten solujen akkumuloiotumiseen. 
TKI. Tyrosiinikinaasi-inhibiittorit kohdentavat BCR-ABL kinaasiaktiivisuuteen ja ovat muuttaneet KML-hoidon. Kuitenkin kantasolujen pinttynyt TKI-resistenssi on suuri este taudin poisjuurtamiselle (2017)
Ito et al. havaitsivat vuonna 2008, että TRIM19 (PML) oli tarpeen pitämään yllä hematopoieettisia kantasoluja ja myös sellaisia leukemisia kantasoluja, jotka ilmensivät BCR-ABL:ää. Lisäksi he raportoivat, että matala TRIM19 (PML) ilmentyminen KML-blasteissa assosioitui suotuisampaan elossapysymiseen. Lukuisat laboratoriotutkimukset viittaavat siihen, että on mahdollista käyttää ATO-terapiaa kombinoituna TKI-lääkitykseen, kun kohdennetaaän KML-kantasoluihin.
  • Chronic myeloid leukaemia
  • CML is a myeloproliferative disorder that, in common with APL, is characterised by a specific chromosomal translocation, in this case t(9;22), which gives rise to the tyrosine kinase BCR-ABL. The translocation originates in haematopoietic stem cells that can self-renew, proliferate and differentiate leading to an excessive accumulation of myeloid cells. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) target the kinase activity of BCR-ABL and have transformed the treatment of CML, however, the persistence of TKI-resistant stem cells remains one of the major obstacles to eradicating the disease (Holyoake and Vetrie 2017). Ito et al. (2008) found that PML was required for the maintenance of both normal haematopoietic stem cells and leukaemic stem cells expressing BCR-ABL. Moreover, they reported that low expression of PML in CML blasts was associated with improved overall survival. A number of laboratory studies point to the potential of using ATO in combination with TKIs to target CML stem cells (Naka et al. 2010) Fig. 2.
Upplagd av kl.
Etiketter:

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar

Prenumerera på: Kommentarer till inlägget (Atom)