G-Quadruplex 2018 - onko tulossa saataville uutta antivirustrategiaa?

https://academic.oup.com/nar/article/46/7/3270/4937544

G-quadruplexes and G-quadruplex ligands: targets and tools in antiviral therapy

Emanuela Ruggiero Sara N Richter

Nucleic Acids Research, Volume 46, Issue 7, 20 April 2018, Pages 3270–3283, https://doi.org/10.1093/nar/gky187

Published:

15 March 2018

Article history

SUOMENNOSTA:  G-quadrupleksit (G4-muodostumat) ovat ei-kanonisia nukleiinihappojen sekundääristruktuureita, joita mudoostuu guaniinipitoisistä (G)n - säikeistä säätelyllisissä genomisissa alueissa.  Näitä G4-muodostumia on kuvattu  hyvin laajalti  ihmisen genomista, erityisesti telomeereistä ja onkogeenien promoottoreista. Viime vuosina on kiinnittänyt huomiota virusten G4- muodostumat. Todellakin useista viruksista on niitä raportoitu, myös Zika viruksesta ja Ebolaviruksesta, joiden  infektiivisyyden teho on jo yleisesti tunnustettua.  Virusten G4-muodostumat sijaitsevat yleensä genomin säätelyllisessä osissa   ja viittaa siihen, että niillä on avain osaa virusprosessien kontrollissa. Joissain tapauksissa ne osallistuvat viruksen latenssiin. 

Tässä yhteydessä G4- ligandeja on kehitelty ja testattu työvälineinä viruksen elinsyklin  G4-välitteisten mekanismien kompleksisuuden selvittämiseksi. Yleensäkin G4-ligandit osoittautuivat  lupaaviksi antivirusaktiivisuudeltaan -   G4-välitteisiå  toimintamekanismeja  kun esiintyi  sekä genomitasossa että transkriptitasossa. 

Tässä katsauksessa annetaan päivitystä  virusten G4:iä  koskevasta kirjallisuudesta.  Raportoidaan myös nykytilanne antiviraalitutkimuksissa  käytetyistä  G4-ligandeista , erityisenä fokuksena  on  optimaaliseen biologiseen aktiivisuuten vaadittavat  rakenteelliset  ja fysikokemialliset ominaisuudet.  Pohditaan saavutettuja tuloksia ja mitä vielä olisi tehtävä  tällä kentällä.

Abstract

G-quadruplexes (G4s) are non-canonical nucleic acids secondary structures that form within guanine-rich strands of regulatory genomic regions. G4s have been extensively described in the human genome, especially in telomeres and oncogene promoters; in recent years the presence of G4s in viruses has attracted increasing interest. Indeed, G4s have been reported in several viruses, including those involved in recent epidemics, such as the Zika and Ebola viruses. Viral G4s are usually located in regulatory regions of the genome and implicated in the control of key viral processes; in some cases, they have been involved also in viral latency.

In this context, G4 ligands have been developed and tested both as tools to study the complexity of G4-mediated mechanisms in the viral life cycle, and as therapeutic agents. In general, G4 ligands showed promising antiviral activity, with G4-mediated mechanisms of action both at the genome and transcript level.

This review aims to provide an updated close-up of the literature on G4s in viruses. The current state of the art of G4 ligands in antiviral research is also reported, with particular focus on the structural and physicochemical requirements for optimal biological activity. The achievements and the to- dos in the field are discussed.

 

 The G-quadruplex structure. (A) Chemical structure (left) and schematic illustration (right) of a G-tetrad, composed of four guanines linked together through Hoogsteen H-bonds (red dashed lines); M⁺ represents the monovalent cation coordinated at the center of the tetrad. (B) Different topologies of intramolecular G4 structures.

 

 

Tämä G4 on  myös virusten havaitsema  nelivaljakko järjestelmä,  guaniininelikkö, jolla ne tehokkaasti infektoivat.