Zinc Finger proteins (ZNF). M.Cassandri et al (2017) . sinkkisormiproteiineja on 30 tyyppiä

ZNF sinkkiproteiineista, suom. tekstiä  lisätty 28.5. 2019-

Matteo Cassandri et al. Sinkkisormiproteiinit terveydessä ja sairaudessa

Sinkkisormiproteiinit ovat proteiinien ryhmissä suurilukuisimpia ja niillä on laaja kirjo erilaisia molekulaarisia funtioita. Ne pystyvät osallistumaan monien soluprosessien säätelyyn. Koska niiden sinkkisormidomeenit ovat keskenään hyvin erilaisia, niillä on runsaasti interaktiomahdollisuuksia ja ne voivat käydä vuorovaikutukseen DNA:n,RNA:n, poly-ADP-riboosin(PAR) ja muiden proteiinien kanssa.Täten ne voivat osallistua moniin erilaisiin soluprosesseihin. Todellakin niitä on osoitettu transkription säätelyssä, ubikitinoitujen proteiinien hajoituksessa, aktiinin kohdennuksessa, DNA:n korjauksessa, solun migroitumisissa ja useissa muissa soluprosesseissa. Tässä katsauksessa koetetan tehdä laaja selventävä yhteenveto sinkkisormiluokan proteiineista (ZNF, Zinc Finger Proteins) saatavilla olevan nykytietämyksen mukaan. Ensiksi kuvataan ZNF- proteiinien nykyluokitus , rakenteet ja funktiot. Toiseksi kohdistutaan sinkkisormiproteiinien osaan sekä elimistön normaalikehityksen aikana että patologisten tilanteiden vallitessa

LÄHDE: CellDeathDiscovery (2017)3 , doi:10.1038/cddiscovery.2017.71; published On Line 13.11.2017.

FAKTAA

Sinkkisormiproteiinit (ZNF) vaikuttavat useiden molekulaaristen mekanismien välityksellä lukuisiin soluprosesseihin.

Usean kudoksen kehittymisessä ja erilaistumisessa on sinkkisormiproteiineilla avainosuutta.

Sinkkisormiproteiinit osallistuvat tuumorin syntymiseen( tumorigenesis), tuumorin etenemiseen ( progredioitumiseen) ja etäpesäkkeiden muodostumiseen, metastasoitumiseen. Useissa taudeissa kuten neurodegeneraatiossa, ihotaudeissa ja diabeteksessa on havaittu sinkkisormiproteiinien muuntumisilla olevan osuutta.

AVOIMIA KYSYMYKSIÄ

Koska sinkkisormiproteiinit pystyvät toimimaan onkogeenin tai tuumoria vaimentavan tuumorisuppressorigeenin tapaan,voisikoilmentymän palauttaminen tai poistaminen olla uuden syöpälääkekehittelyn haasteita? Olisiko ZNF-proteiineista uutta prognostista biomarkkeria syövästä neurodegeneraatiosta tai muista taudeista?

ZNF-PROTEIINIEN RAKENNE, LUOKITUS JA MOLEKULAARISET FUNKTIOT

Ensimmäinen ZNF- proteiini tunnistettiin 1980-luvun lopulla.Se oli TFIIIa- transkriptiotekijä (Xenopus laevis).Tästä siten alkoi löytyä uutta transkriptioaktivaattoriproteiinien ryhmää, joilla oli 30 aminohapon toistojaksoalue. Tämä uusi havaittu proteiiniluokka pystyi sitoutumaan DNA:n tiettyihin sekvensseihin ( jaksoihin) . Sinkkisormirakennetta (Zf) pitää yllä sinkki-ioni, joka koordinoit aminohappokejtuissa cysteiini-aminohappojen  ja histidiiniaminohappojen (H) suhdetta sormimaiseksi aminohappolenkiksi erilaisissa kombinaatioissa. Klassisissa C2H2-sinkkisormiproteiineissa toisen ketjupuolen cysteiinit(C) ja toisen ketjupuolen histidiini (H) koordinoituvat Zn++ionilla asemaansa. Kiteiden selvittelytutkimuksissa (crystallography) on havaittu klassisilla ZNF-proteiineilladomaneissaan kaksi beeta-tuppea ja yksi alfa-helix.

ZNF- proteiinien ei-klassiset tyypit eroavat cysteiini/histidiini-kombinaatioiltaan edellisistä , sellaisista kuin C2-H2, C2-CH jaC2-C2.Tällähetkellä on osoitettuja ZNF-proteiineja (HUGO Gene luettelossa) 30 eri tyyppiä. ZNF- proteiinien luokitus perustetaan sinkkisormi(Zf) -domeeniin.

Taulukko 1 esittää tämän listan ZNF-tyypeistä, Zf- domeenirakenteesta, jokaisen tyyppiryhmän geenien lukumäärästä mainiten myös ryhmissä esiintyvien transkriptiotekijöiden lukumäärän. Joka ryhmästä mainitaan sen tutkituimmat jäsenet.

Kaikkein tärkeimmät ja runsaimmat Zf- domeeniproteiinityypit ovat:

Zinc Finger s C2H2 (ZNF). Sinkkisormirakenne on C-x-C-x-H-x- H. Geeniluku on 720. Näissä on transkriptiotelijöitä 372. Tunnettuja ovat: KLF4, KLF5, EGR3, ZFP637, SLUG, ZNF750,ZNF281, ZBP89, GLIS1, GLIS3.

LIM domain containing (LIM). LIM on lyhennys seuraavista Lin-II,Isl-1, Mec-3. Zf-rakenne on seuraava: C-x-C-x-H-x-C-xxxC-x-c-x-c-x-(C,H,D).Geenilukumäärä on53 ja niistä on yksi trannskriptiotekijä. Paljon tutkittuja ovat: ZNF 185, LIMK1, PXN.

(täytyy tarksitaa myös tämä Zf- sekvenssi)

….............

Lisäys käännöstä 31.5. 2019.

ZNF ( C2H2)- proteiinien joukossa on paljon transkriptiotekijöitä, joilla on motiivi C-x-C-x-H-x-H ja jotka välittävät suoraa interaktiota DNA:n kanssa.   Yhdellä C2H2- jäsenellä ( nimeltään ZNF217) on jopa useita DNA-interaktiodomaaneja.

RING-domeenin omaavien joukossa on lukuisia E3 ubikitiiniligaaseja. RING-motiivistruktuuri on C-x-C-x-C-x-H-x-C-x-C-x-C-x-C. Yksi tärkeimmistä E3-ubikitiiniligaaseista on Mouse Double Minute (MDM2) ja se on osallisena syövän syntymisessä. Sillä on RING-motiivi, jolla se tekee interaktiota itsensä ja MDM4:n kanssa. Domaani on tärkeä myös E3-ubikitiiniligaasiaktiivisuudelle.

Zinkkisormiproteiini, jolla on PHD- domaani, osallistuu epigeneettisten modifikaatioitten säätelyyn kromaatiinia muovaavalla kyvyllään.
PHD-motiivissa on primääristruktuurina C-x-C-x-C-x-C-x-H-x-C-x-C-x-C.
Eräs ZNF, jolla on PHDdomeeni on KDM2A ,Lysiini Demetylaasi 2A ja se välittää nukleosomaalista tunnistamista.
Muita PHD tyyppisiä ovat PHF1 ja ING1. Tässä ryhmässä on 90 geeniä

LIM- tyyppistä ZNF:ää tunnistetaan transkriptiofaktoreilla Lin-II, Isl-1 ja Mec-3. Nykykäsityksen mukaan tämän luokan ZNF sisältää proteiineja, jotka ovat tärkeitä aktiinin kohdentamisessa, sytoskeletonintergraatiossa ja fokaaliadhees

iossa. Paxilliini on yksi ryhmän tärkeä jäsen ja sillä on neljä LIM-motiivia. LIM-motiivin rakenne on: C-x-C-x-H-x-C-x-C-x-C-x-C-x-(C,H,D). Paxilliinin ZNF- domeeni välittää fokaaliadheesiokohdissaja stressisäikeissä beeta-kateniini-interaktiota.

• Mielenkiintoinen seikka on sekin, että monilla ZNF-proteiineilla on useita ja erilaisia ZF- domeenityyppejä. 

Esimerkkeinä kaksi lysiinidemetylaasia,
Lysiini Demetylaasi 4A (KDM4A, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9682 )uusi kohdemolekyyli antituumoriterapiassa, ja KDM2A (https://en.wikipedia.org/wiki/KDM2A), jota DNA:n korjausprosessi tarvitsee. Niillä on erilaisia sinkkisormikoostumuksia.

Kuitenkin on eräällä tärkeällä asetyylitransferaasilla KAT6A ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7994, ZNF220,,MYST3,MOZ ,ZC2HC6A, Lysiini Asetyylitransferaasi 6A),solusyklin progressiota säätelevällä sinkkisormiproteiinilla, sama sinkkisormimalli kuin KMDA4A:lla, mutta erilainen molekulaarinen funktio.

 E3-ubikitiiniligaasiominaisuuksinen RING sinkkisormi on myös seuraavilla ZNF- proteiineilla:

RANB2-tyyppisen ja C3HC4-tyyppisen ZNF-domeenin sisältävä1(RBCK1),

Ubikitiinin kaltainen PHD ja RING Finger domaanit omaava 1 (UHRF1),

Roquin-1. Näillä proteiineilla on myös lisää erilaisia sinkkisormidomeeneja.

Esimerkiksi RBCK1 (HOIL-1, RNF54, UBCE7IP3, XAP3, XAP4, ZRANB4)  sisältää Ran-sitovan domeenin 2(RanBP2) ja sillä on tärkeää tehtävää immuunivasteessa. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10616 )

UHRF1 (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=Uhrf1 , RNF106,Ubiquitin like with PHD and RING finger domain,E3 ubiquitin ligase UHFR1, Nuclear Phosphoprotein Np95)
 sisältää myös PHD-domeenin, jonka repressiivinen aktiviteetti geenipromoottoreilla on tärkeä.

Roquin-1 (ROQIN, RNF198, RC3H1, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/149041 ) omaa C3H1-domeenin, joka kohdentaa RNA:han.

• Geeniontologinen analyysi 1723 kommentoidusta sinkkisormiproteiiniesta (ZNF) on tuonut valoon tämän proteiiniluokan lukuisia funktioita. ZNF-proteiini sijoittuvat erilaisiin soluaitioihin.

Tumaan lokalisoituvia ovat kromatiinia muovaavat sinkkisormiproteiinit kuten KDM2A, lysiinimetyylitransferaasi 2B (KMT2B) ja AT-pitoinen interaktiodomeeni 2 (ARID2, AT-Rich Interaction Domain 2), sekä transkriptiofaktorit ZNF750, Kruppel Like Factor 4 (KLF4) ja GATA:a sitova proteiini 2(GATA2, GATA Binding 2)
. https://www.genenames.org/data/genegroup/#!/group/82 (GATAD)

Kalvoproteiineja ovat Cbl Proto-onkogeeni( CBL) ja TNF reseptoriin assosioitunut tekijä 4 (TRAF4).

Pääasiassa sytoplasmisia, E3 ligaaseja ovat MDM2, Praja RING finger ubikitiiniligaasi (PJA2) ja autokriininen motiliteettifaktorireseptori (AMFR, Autocrine Motility Factor Receptor).Kuitenkin

MDM2 voi myös lokalisoitua tumaan.

Sytoskeletoniin assosioituneena ovat ARHGEF2 (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ARHGEF2,  Rho/Rac Guanine Nucleotide Exchange Factor 2,  GEF)
ja ABLIM1 (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ABLIM1   Actin Binding LIM protein 1).
Paxilliini ja ZNF185 sijoittautuvat fokaaliadheesion kohtiin.

Lisäys käännökseen 1.6. 2019

Sinkkisormidomeeni on eukaryoottisissa transkriptiofaktoreissa yksi kaikkein useimmin käytetty DNA:ta sitova motiivi. Sinkkisormidomeenin sitoutuminen kohdekohtaan asettaa rinnakkain DNA:n kolme emäsparia ja alfa-helixin muutamat aminohapot. Kontaktikohdan aminohappojen identiteetti määrittää sinkkisormien DNA-sekvenssintunnistusspesifisyyden. Täten- vaihtamalla näitä aminohappoja voidaan päästä korkean asteen selektiivisyyteen jotain tiettyä kolmen emäsparin DNA-sekvenssiä kohtaan. Tätä tunnistusmekanismia kehittämällä on pystytty valmistamaan spesifisiä DNA-sekvenssejä sitovia proteiinimoduleja, joissa on useita sinkkisormimotiiveja, joista jokainen tunnistaa jonkin spesifisen kolmen emäsparin DNA-sekvenssin. Ensimmäinen onnistunut strategia, jolla saatiin aikaan katkojen johtaminen genomisen DNA:n spesifisiin kohtiin, oli tämän tunnistusmodulin fuusioiminen erään sekvenssistä riippumattoman endonukleaasin kanssa. Äskettäin ollaan myös saatu aikaan genomin täsmämuovaamista muilla tekniikoilla, jotka perustuvat transkriptioaktivaattorien kaltaisiin effektorinukleaaseihin (TALEN, transcription activator-like effector nucleases) ja klusteroituneisiin säännöllisten välimatkan päässä toisistaan sijaitseviin lyhyisiin palindromisiin toistoihin (CRISPR, clustered regularly interspaced short palindromic repeats)

 Tekstiä viime vuodelta 2018 alla: Yllä olev käännös on 28.5. 2019 ja jatkan sitä  myöhemmin.  Tällä sivulla on taulukko 1 ja lähdeosoite.  en tiedä jos RING ja LIM rakenteet ovat päinvastaiset kuvasa.  Täytyy tarkistaa. Käännös 2019  jatkuu  toiseen otsikkoon myöhemmin Hakusana kuitnkin sama

 Näistä Sinkkiä ottavista proteiineista olen kevään (2018)aikana käynyt läpi RING--domaanin omaavat TRIM proteiinit ja nyt olen  kesän alussa katsonut  RNF ryhmän alueellekin kuuluvia  RNF proteiiniryhmiä . Muutamia  muistakin ryhmistä on tullut mainittua  näiden proteiinein muodostamien funktionaalisten kompeksien yhteydessä ( Esim. LUBAC kompleksissa on  RBF RNF tyyppiset HOIP, HOIL ja RANBP2 tyyppinen  SHARPIN) . (SHARPIN interaktomi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28775156/ )

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5683310/

Zinc-finger proteins in health and disease

Matteo Cassandri,¹ Artem Smirnov,¹ Flavia Novelli,¹ Consuelo Pitolli,¹ Massimiliano Agostini,¹ Michal Malewicz,² Gerry Melino,^1,2 and Giuseppe Raschellà^3,*

Author information ► Article notes ► Copyright and License information ► Disclaimer

Go to:

Abstract

Zinc-finger proteins (ZNFs) are one of the most abundant groups of proteins and have a wide range of molecular functions. Given the wide variety of zinc-finger domains, ZNFs are able to interact with DNA, RNA, PAR (poly-ADP-ribose) and other proteins. Thus, ZNFs are involved in the regulation of several cellular processes. In fact, ZNFs are implicated in transcriptional regulation, ubiquitin-mediated protein degradation, signal transduction, actin targeting, DNA repair, cell migration, and numerous other processes. The aim of this review is to provide a comprehensive summary of the current state of knowledge of this class of proteins. Firstly, we describe the actual classification of ZNFs, their structure and functions. Secondly, we focus on the biological role of ZNFs in the development of organisms under normal physiological and pathological conditions.

Facts

• Zinc-finger proteins (ZNFs) are involved in several cellular processes acting through different molecular mechanisms.
• ZNFs have key role in development and differentiation of several tissues.
• ZNFs are involved in tumorigenesis, cancer progression and metastasis formation.
• Alterations in ZNFs are involved in the development of several of diseases such as neurodegeneration, skin disease and diabetes.

Open questions

• ZNFs may act both as oncogene or tumor suppressor gene; can restoration or depletion of ZNFs expression be a new challenge in cancer drug design?
• Could ZNFs be used as a prognostic factor for cancer, neurodegeneration, or other diseases?

Go to:

ZNF structure, classification, and molecular functions

The first ZNF was identified in the late 1980s. The first ZNF was Transcription Factor IIIa (TFIIIa) from Xenopus laevis. This gave rise to the discovery of a new group of transcriptional activator proteins with a 30 amino acid repeating region. This new class of proteins was able to bind specific sequences of DNA.^1,2 The zinc-finger structure (extensively reviewed in refs 3–7) is maintained by the zinc ion, which coordinates cysteine and histidine in different combinations. In classical C2H2 zinc-finger proteins, two cysteines in one chain and two histidines in other one are coordinated by a zinc ion. Crystallographic studies revealed that classical zinc-finger domains have two β-sheets and one α-helix.⁸

Non-classical types of zinc-finger differ in cysteine/histidine combinations, such as C2–H2, C2–CH, and C2–C2. Currently, 30 types of ZNFs are approved by The HUGO Gene Nomenclature Committee,⁹ and ZNF classification is based on the zinc-finger domain structure. A complete list of ZNF types with a description of the zinc-finger domain structure, the number of genes included, and the most studied members is summarized in Table 1.

 The most important and abundant types of zinc-finger domain proteins include

 C2H2,  really interesting new gene (RING),

 plant homeodomain (PHD),

 and Lin-ll, Isl-1,  and Mec-3 (LIM domains). Their protein structures are presented in Figure 1a.

 

Figure 1

Structure, molecular functions, and subcellular localization of ZNFs. (a) A schematic representation of the structure of C2H2, RING, PHD, and LIM zinc-finger domains. (b) A schematic representation of the structure of some ZNFs with multiple zinc-finger domains. (c) Gene ontology analysis of 1723 annotated ZNFs according to molecular function, log₁₀(P-val)<(−5). (d) Schematic representation of the subcellular localization of different ZNFs.

Table 1

Types of zinc-finger proteins

Type name	Zinc-finger structure	Number of genes	Number of TF	Important members
Zinc fingers C2H2-type (ZNF)	C-x-C-x-H-x-H	720	372	KLF4, KLF5, EGR3, ZFP637, SLUG, ZNF750, ZNF281, ZBP89, GLIS1, GLIS3
Ring finger proteins (RNF)	C-x-C-x-C-x-H-xxx-C-x-C-x-C-x-C	275	12	MDM2, BRCA1, ZNF179
PHD finger proteins (PHF)	C-x-C-x-C-x-C-xxx-H-x-C-x-C-x-C	90	0	KDM2A, PHF1, ING1
LIM domain containing	C-x-C-x-H-x-C-x-C-x-C-x-C-x-(C,H,D)	53	1	ZNF185, LIMK1, PXN
Nuclear hormone receptors (NR)	C-x-C-x-C-x-C-xxx-C-x-C-x-C-x-C	50	47	VDR, ESR1, NR4A1
Zinc fingers CCCH-type (ZC3H)	C-x-C-x-C-x-H	35	2	RC3H1, HELZ, MBNL1, ZFP36, ZFP36L1
Zinc fingers FYVE-type (ZFYVE)	C-x-C-x-C-x-C-xxx-C-x-C-x-C-x-C	31	0	EEA1, HGS, PIKFYVE
Zinc fingers CCHC-type (ZCCHC)	C-x-C-x-H-x-C	25	2	CNBP, SF1, LIN28A
Zinc fingers DHHC-type (ZDHHC)	C-x-C-x-H-x-C-xxx-C-x-C-x-H-x-C	24	0	ZDHHC2, ZDHHC8, ZDHHC9
Zinc fingers MYND-type (ZMYND)	C-x-C-x-C-x-C-xxx-C-x-C-x-H-x-C	21	4	PDCD2, RUNX1T1, SMYD2,SMYD1
Zinc fingers RANBP2-type (ZRANB)	C-x-C-x-C-x-C	21	3	YAF2, SHARPIN, EWSR1
Zinc fingers ZZ-type (ZZZ)	C-x-C-x-C-x-C	18	3	HERC2, NBR1, CREBBP
Zinc fingers C2HC-type (ZC2HC)	C-x-C-x-H-x-C	16	2	IKBKG, L3MBTL1, ZNF746
GATA zinc-finger domain containing (GATAD)	C-x-C-x-C-x-C	15	15	GATA4, GATA6, MTA1
ZF class homeoboxes and pseudogenes	C-x-C-x-H-x-H	15	10	ADNP, ZEB1, ZHX1
THAP domain containing (THAP)	C-x-C-x-C-x-H	12	3	THAP1, THAP4, THAP11
Zinc fingers CXXC-type (CXXC)	C-x-C-x-C-x-C-xxx-C-x-C-x-C-x-C	12	2	CXXC1, CXXC5, MBD1,DNMT1
Zinc fingers SWIM-type (ZSWIM)	C-x-C-x-C-x-H	9	0	MAP3K1, ZSWIM5, ZSWIM6
Zinc fingers AN1-type (ZFAND)	C-x-C-x-C-x-C-xxx-C-x-H-x-H-x-C	8	0	ZFAND3, ZFAND6, IGHMBP2
Zinc fingers 3CxxC-type (Z3CXXC)	C-x-C-x-H-x-C	8	0	ZAR1, RTP1,RTP4
Zinc fingers CW-type (ZCW)	C-x-C-x-C-x-C	7	0	MORC1, ZCWPW1,KDM1B
Zinc fingers GRF-type (ZGRF)	C-x-C-x-C-x-C	7	0	TTF2, NEIL3, TOP3A
Zinc fingers MIZ-type (ZMIZ)	C-x-C-x-H-x-C	7	1	PIAS1, PIAS3, PIAS4
Zinc fingers BED-type (ZBED)	C-x-C-x-H-x-H	6	2	ZBED1, ZBED4, ZBED6
Zinc fingers HIT-type (ZNHIT)	C-x-C-x-C-x-C-xxx-C-x-C-x-H-x-C	6	0	ZNHIT3, DDX59, INO80B
Zinc fingers MYM-type (ZMYM)	C-x-C-x-C-x-C	6	6	ZMYM2, ZMYM3, ZMYM4
Zinc fingers matrin-type (ZMAT)	C-x-C-x-H-x-H	5	0	ZNF638, ZMAT1, ZMAT3, ZMAT5
Zinc fingers C2H2C-type	C-x-C-x-H-x-H	3	3	MYT1, MYT1L, ST18
Zinc fingers DBF-type (ZDBF)	C-x-C-x-H-x-H	3	0	DBF4, DBF4B, ZDBF2
Zinc fingers PARP-type	C-x-C-x-H-x-C	2	1	LIG3, PARP1