Leta i den här bloggen

tisdag 8 maj 2018

TRIM33 ja verisyöpä

TRIM proteins in blood cancers (PDF Download Available). Available from: https://www.researchgate.net/publication/320902888_TRIM_proteins_in_blood_cancers [accessed May 08 2018].
Article (PDF Available)  in Journal of Cell Communication and Signaling 12(1):1-9 · November 2017 with 35 ReadsDOI: 10.1007/s12079-017-0423-5
Lisa J Crawford Queen's University Belfast
Cliona Johnston Queen's University Belfast
Alexandra E Irvine Queen's University Belfast

Tiivistelmä, Abstract
Proteiinien posttranslationaalinen modifikaatio ubikitiinillä omaa keskeistä osaa lukuisten soluprosessien säatelyssä. E3-ligaasit määräävät ubikitinaation spesifisyyden välittämällä ubiktiinin siirron substraattiproteiineille. TRIM-perhe on E3-ubikitiiniligaasien suurimpia alaryhmiä. On kertyvää näyttöä siitä, että TRIM-proteiinien vikasäätö liittyy useisiin tauteihin. Tässä artikkelissa keskiönä on TRIM-proteiinien osuus verisyövissä.

TRIM33 eli TIF1G

TRIM33 tunnetaan myös nimellä TIF1G. Se on nukleaarinen proteiini, joka kuuluu C-VI-alaperheeseen TRIM-superperheessä. Ja sosältää C-terminaalissa PHD domeenin ja BROMO-modulin. Nämä TRIM-proteiinit kuuluvat TIF1-perheeseen, joka osallistuu kromaatiiniväliteiseen transkription säätöön. PHD-BROMO-domeenimoduli tekee intgeraktion posttranslationaalisesti modifioituihin histonihäntiin ja stimuloi E3-ligaasiaktiivisuutta. (Huom. tähän artikkeliin olen liittänyt lopuksi TRIM33 isoformi alfan rakenteen domeeneineen ja domeenien ja kohtien selityksineen Pub Med Gene TRIM33 lähteestä). Tällä TRIM33:lla on todella monta nimeä. Nekin on liitetty lopuksi mukaan.)
TRIM33 on havaittavissa monenmoisissa hematologisissa säätely-yhteyksissä ja se tekee interaktioita avainasemassa olevien hematopoieettisten säätelytekijöiden kanssa: kuten PU.1, TAL1 ja SMAD4.
TRIM33:n tärkeys hematopoieesissa huomattiin ensimmäisen kerran zebrafish- mallissa. TRIM33-geenin menetys vikuutti sekä alkion että aikuisen hematopoieesin ja havaitiin, että TIM33 vaadittiin normaalien erytrodien kehittymiseen ( 2004). Jatkotutkimukset (2010, 2013) ovat osoittaneet, että TRIM33 osallistuu hematopoieettisten kantasolujen (HSC) säätelyyn, granulomonopoieesiin ja makrofagien erilaistumiseen, erytroidien geenien transkriptionaaliseen elongaatioon. Sillä on myös avainosuutta myeloidien solujen rekrytoimisessa tulehduskohtaan (2017). Tämän takia ei ole ihme, että lukuisissa hematologisissa maligniteeteissa on TRIM33 havaittu vikasäätöiseksi. Laajalti ollaan pidetty TRIM33:a tuumorisuppressiivisena; lisäksi on havaittu sen toimivan myös onkogeeninä solutyypistä riippuen.

  • TRIM33 (Chr.1p13.2)

  • TRIM33, also known as transcriptional intermediary factor 1 γ (TIF1γ), is a nuclear protein that belongs to the C-VI subfamily of TRIM proteins containing a C-terminal tandem planthomeodomain (PHD) and bromodomain module. Members of this subfamily also belong to the TIF1 family, which are involved in chromatin-mediated transcriptional regulation. The PHD-bromodomain module interacts with post-translationally modified histone tails to recruit TRIM33 to chromatin and stimulate its E3 ligase activity (Agricola et al. 2011).
  • TRIM33 is implicated in the regulation of many aspects of haematopoiesis and interacts with key transcriptional regulators of haematopoiesis , such as PU.1, TAL1 and SMAD4. The importance of TRIM33 in haematopoiesis was first reported in a zebrafish model demonstrating that loss of TRIM33 disrupts both embryonic and adult haematopoiesis and is required for normal erythroid development (Ransom et al. 2004). Subsequent studies have found that TRIM33 is involved in the regulation of haematopoietic stem cells (HSC), granulomonopoiesis and macrophage differentiation, transcriptional elongation of erythroid genes (Bai et al.2010,2013) and plays a key role in the recruitment of myeloid cells to sites of inflammation (Demy et al. 2017).
  • It is therefore not surprising that TRIM33 has also been found to be dysregulated in a number of haematological malignancies. While TRIM33 is largely considered to exhibit tumour suppressor activity, it is also reported to act as oncogene depending on the cell type involved. found to be dysregulated in a number of haematological malignancies. While TRIM33 is largely considered to exhibit tumour suppressor activity, it is also reported to act as oncogene depending on the cell type involved.

TRIM33 kroonisessa myelomonosyyttileukemiassa (KMML)

Kroonisessa monomyelosyytileukemiassa (KMML) on kantasoluissa klonaalinen maligniteetti ja sille on tyypillistä luuytimen, perifeerisen veren ja pernan granulo-monosyyttiaition liika laajeneminen. KMML liittyy yleenä korkeaan ikään ja diagnoosivaiheessa keskimääräinen ikä on 70 vuotta (2015). Poistogeenisessa hiirimallissa osoitettiin (2011), että TRIM33:n menetys hiiren hematopoieettisista kantasoluista aiheutti granulomonosyyttiprogeniittorien liikakasvua ja iäkkäämmät TRIM33 - vajeiset hiiret ilmensivät KMML-piirteitä. Edelleen he osoittivat, että 35%:lla KMML-potilaista TRIM33 oli alassäätyneenä. KMML-potilaiden matalat TRIM33-pitoisuudet johtuivat geenin promoottorin hypermetylaatiosta- ja TRIM33-ilmentymä oli palautettavissa käyttämällä hypometyloivaa agenssia nimeltä ” decitabine”.
Hypometyloivat agenssit ”azacitidine” ja ”decitabine” ovat yleisesti käytettyjä iäkkäiden KMML-potilaiden hoidossa (2017). Äskettäin on osoitettu niiden antavan merkitsevää elinikäetua KMML-potilailla vuoden kuluttua diagnoosista. Jatkotutkimukset ovat suotavia selvitettäessä, voisiko TRIM33 toimia KMML:ssä näiden agenssien hoitovasteen biomarkkerina.

  • TRIM33 in chronic myelomonocytic leukaemia (CMML)

  • Chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) is a clonal HSC malignancy characterised by the expansion of the granulo-monocytic compartment in the bone marrow, peripheral blood and spleen. CMML is generally associated with advancing age and has a median age at diagnosis of 70 (Padron et al. 2015). Using a conditional knockout model, Aucagne et al. (2011) demonstrated that loss of TRIM33 in mouse HSCs favoured the expansion of granulo-monocytic progenitors and older TRIM33-deficient mice exhibited features of CMML. Furthermore, they demonstrated that TRIM33 was downregulated in 35% of CMML patients. Low levels of TRIM33 in CMML patients were due to hypermethylation of the gene promoter and expression could be restored using the hypomethylating agent decitabine. The hypomethylating agents azacitidine and decitabine are com-monly used to
    treat older patients with CMML (Alfonso et al. 2017) and have recently been shown to confer a significant survival advantage to CMML patients in the first year after diagnosis (Zeidan et al. 2017). Future studies are warranted to investigate whether TRIM33 could be used as a biomarker of response to these agents in CMML.

  • TRIM33 B-solujen akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa (B-ALL)

TRIMM33 toimi edellämainitussa kMML.ssä tuumorisuppressorina (2015), muta tässä B-solujen akuutissa lymfoblastileukemiassa se on onkogeeninen. Tämä B-ALL on epäkypsien B-imusolujen maligniteetti ja sellaista esiintyy ensisijaisesti nuorilla lapsilla. TRIM33 tunnsitettiin, kun oltiin etsimässä esentiellejä kromotiinin säätelijöitä B-ALL- veritaudista ja oltiin tekemässä RNA-interferenssiseulontaa. Hiiren B-ALL-soluja käytettiin tutkimuksessa osoitamaan,että PU.1 rekrytoi TRIM33:n valitsemaan solulinjaspesifisiä nopeuttajia ja TRIM33 myös estää solujen apoptoosin blokeeraamalla proapoptoottisen Bim-geenin aktivoitumisen.
TRIM33-vajeiset hiiret osoittivat selektiivistä klusteritekijän CD19 ja B220 katoamista B-imusoluista ja tämä viitaisi siihen, että TRIM33 vaaditaan myös normaalien B-solujen kehittymiseen. Eräät auktoriteetit olettavat, että TRIM33 on essentielli kaikkien B-soluneoplamsien elossapysymiselle, muta on ristiriitaista näyttöä, joka viittaa TRIM33:n omaavan antagonisoivia vaikutuksia multippliin myeloomaan.
Luonteenomaista multippelissa myeloomassa on terminaalisesti erilaistuneiden B-solujen, plasmasolujen, klonaali proliferaatio. TRIM33-geeni sijaitsee kromosomissa 1p13.1 ja se on kohta, jossa on usein nähty deleetio multippelia myelomaa potevilla henkilöillä (2016).. Matala TRIM33:n ilmentymä ei ole suotuisa merkki multippelissa myeloomassa (2007). Tätä myötää tuore ehdotus TRIM33:n toiminnasta tuumorisuppressorina multipplelissa myeloomassa (2017). On olemassa hyvin tunnistettuja funktionaalisia ja transkriptionaalisia eroja, jotka erottavat B-solut enemmän erilasituneista vasta-aineita erittävistäplasmasoluisa ja tästä johtunee TRIM33:n vastakkaiset roolit , joita sillä on arveltu olevan B- ALL ja MM soluisas. (2016, 2015).

  • TRIM33 in B-cell acute lymphoblastic leukaemia

  • In contrast to the role of TRIM33 as a tumour suppressor in CMML, Wang et al. (2015) found that TRIM33 acts as an oncogene in B-cell acute lymphoblastic leukaemia (B-ALL), a malignancy of immature B-cells that predominantly affects young children. TRIM33 was identified during an RNAi screen for essential chromatin regulators in B-ALL. In murine B-ALL cells, it was demonstrated that TRIM33 is recruited by PU.1 to select lineage-specific enhancers and inhibits apoptosis in these cells by blocking activation of the pro-apoptotic gene Bim.
  • TRIM33-deficient mice displayed selective loss of CD19 and B220 B lymphoid cells suggesting that TRIM33 is also required for normal B cell development. While the authors propose that TRIM33 is essential for the survival of all B cell neoplasms, there is conflicting evidence to suggest that TRIM33 has opposing effects in Multiple Myeloma (MM).
  • MM is characterised by the clonal proliferation of plasma cells, which are terminally differentiated B cells. TRIM33 is located on chromosome 1p13.1, a common deleted region seen in MM patients (Li et al. 2016). Low expression ofTRIM33 in MM has previously been found to be significantly associated with poor clinical outcome (Shaughnessy et al. 2007). In concert with this, we have recently proposed that TRIM33 acts as a tumour suppressor in MM (Johnston et al. 2017 and unpublished observations). There are well recognised functional and transcriptional differences that distinguish B cells from more differentiated antibody secreting plasma cells and this may account for the opposing roles of TRIM33 suggested in B-ALL versus MM cells (Recaldin and Fear 2016;Nuttetal.2015)

TRIM33:n kaksoisrooli verisyöpien säätelyssä

Kroonisessa myelomonosyyttisessä leukemiassa (KMML) TRIM33 on epigeneettisesti hiljentyneenä promoottorinsa lisääntyneen metylaation takia ja näin on lähes kolmasosalla KMML-potilaista; heillä TRIM33:n tuumorisuppressiivinen aktiviisuus on menetetty

Akuutissa B-solujen lymfoblastisessa leukemiassa (B-ALL) TRIM33 päinvastoin on välttämätön verisyöpäsolujen elossapysymiselle, sillä se blokeeraaa proapoptoottisen BIM-geenin aktivaation.

  • The dual role of TRIM33 in the regulation of blood cancers.

In chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) TRIM33 is epigenetically silenced through increased methylation of its promoter in approximately a third of patients, leading to
loss of tumour suppressor activity. Conversely, TRIM33 has been found to be essential for the survival of B cell acute lymphoblastic leukaemia (B-ALL) cells by blocking enhancer mediated activation of the pro-apoptotic gene BIM

TIF1- TRIM lajit heterodimerisoituvat

TRIM-proteiinien kompleksisuutta lisää niiden tunnettu tapa heterodimerisoitua toistensa kanssa ja arvellaan, että siten ne lisäävät E3-ligaasiaktiivisuuttaan tai monipuolistavat susbtraattispesifisyyttään. Tässä verisyöpäyhteydessä mainitut kaksi TIF1- perheenjäsentä tunnetaan siitä, etä ne muodostavat komplekseja, jotka tekevät yhteistyötä maksasolusyövän tuumorisuppressoreina (2011) . Kyse on TRIM24 /TRIM33- heterodimeeristä, jolla mahdollisesti on relevanttia merkitystä verisyöpienkin kannalta – joko onkogeneesin edistämisessä tai ehkäisyssä.
Yli puolet TRIM-perheen jäsenistä (myös ne jotka tässä otsikon artikkelissa on käsitelty) ovat luonnollisen immuunivasteen säätelyssä tärkeitä Tiedetään immuunijärjestelmän osallistuvan verisyöpien evoluutioon ja biologiaan - ja tiedon lisääntyessä TRIMproteiinien osuudesta immuniteetissa , useampikin TRIM tunnistettaneen epäsuorina osallistujina tuumorin kehitykseen ja progressioon.

  • To add a further layer of complexity, a number of TRIM proteins are known to heterodimerise with other TRIMs, which is thought to enhance their E3 ligase activity or diversify substrate specificity. Two TRIMs,TRIM24 and TRIM33, described in isolation in this review are known to form a complex that co-operatively acts in tumour suppression in hepatocellular cancer cells (Herquel et al. 2011b). Investigation of the role of this heterodimer in relevant blood cancers could reveal additional roles in the promotion or prevention of oncogenesis. Over half of TRIM family members, including those discussed here, have been shown to play an important role in regulating the innate immune response. The immune system is known to be involved in shaping the evolution and biology of blood cancers and as our understanding of the role of TRIM proteins in immunity increases, there may be more TRIMs identified that indirectly participate in tumour development and progression.
  Kts. jatko TRIM33 rakenteesta:
Upplagd av kl.
Etiketter:

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar

Prenumerera på: Kommentarer till inlägget (Atom)