Musiinit ja syöpä (DW Kane, 2010)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2951677/

Nat Rev Cancer. Author manuscript; available in PMC 2010 Oct 8.

Published in final edited form as:

Nat Rev Cancer. 2009 Dec; 9(12): 874–885.

doi:  [10.1038/nrc2761]

PMCID: PMC2951677

NIHMSID: NIHMS235974

PMID: 19935676

Mucins in cancer: function, prognosis and therapy  Donald W. Kufe

(Löysin tällaisen artikkelin netistä. Katson mikä on artikkelin sanoma tästä asiasta.  Suomennan joitain pätkiä)

" Kehon epiteelipintaa suojaa haitallisilta tiloilta  MUKOOSIESTE.  Sekretoriset  ja transmembraaniset musiinit muodostavat tämän mukoosiesteen; musiineja   niukalti  tunnistetaan karsinogeneesissä  vaikuttavina tekijöinä.  Kuitenkin  nämä molemmat musiinityypit ( sekä erittyvät että  kalvossa kiinni pysyttelevät) ovat mitä läheisimmin  osallisia tulehduksiin ja syöpään.
 Lisäksi  ihmisen erilaiset pahanlaatuisuudet yli-ilmentävät  transmembraanisia musiineja hyödyntäen niitä  signalointiin ja elossapysymiseen. Täten MUSIINIT on tunnistettu  huonon prognoosin merkitsijöinä ja  kiinnostavina terapeuttisina kohteina,  Merkillepantava on, että tiettyjen transmembraanien proteiinien tunnistus transformaation indusoijiksi  ja tuumorin progredioitumisen  edistäjiksi  loi perustan inhibiittoristrategialle: Voitiin osoittaa,  että niiden funktion estäjillä (inhibiittoreita)  on tehoa syövänvastaisina aineina , antituumoriagensseina ,prekliinisissa malleissa".

• Epithelia are protected from adverse conditions by a mucous barrier. The secreted and transmembrane mucins that constitute the mucous barrier are largely unrecognized as effectors of carcinogenesis. However, both types of mucins are intimately involved in inflammation and cancer. Moreover, diverse human malignancies overexpress transmembrane mucins to exploit their role in signalling cell growth and survival. Mucins have thus been identified as markers of adverse prognosis and as attractive therapeutic targets. Notably, the findings that certain transmembrane mucins induce transformation and promote tumour progression have provided the experimental basis for demonstrating that inhibitors of their function are effective as anti-tumour agents in preclinical models. 

Avainasioita

• Epiteelisolut muodostavat solujen apikaaliselle pinnalle kerroksen, joka altistuu ulkoiselle miljöölle ja erikoistuneiden elinten tiehyeissä muun kaltaisille stressimuodoille. Niinpä epiteelisolut tarvitsevat vahvoja puolustumekanismeja jatkuvien vaurioiden välttämiseksi.
  
• Erittyneet musiinit ovat runsaasti glykosyloituneita proteiineja ja ne muodostavat fysikaalisen esteen, joka suojaa stressin aiheuttamalta vauriolta. Transmembraaniset musiinit antavat myös osansa fysikaaliseen esteeseen ja ne välittävät kasvu- ja elossapysymissignaaleja solun sisäpuolelle.
• Sekretorisen MUC2- musiinin tuotannon säätelyhäiriöstä on havaittu tärkeä linkki tulehduksen ja syövän kesken. Transmembranisen MUC1:n ilmentymä säätyy ylös vasteena krooniseen tulehdukseen.
• Transmembraanin musiinin poikkeava yli-ilmenemä ihmisellä liittyy erilaisiin syöpiin ja jossain määrin paradoksaalisesti tiettyihin hematologisiin maligniteetteihin. Ihmisen syövät ovat valjastaneet näitä musiineja käyttöönsä edistämään syövän kasvua ja elossapysymistä.
• Transmembraanisten musiinien yli-ilmentyminen antaa osansa onkogeneesiin edistämällä RTK-signalointia, epiteelisolun polarisuuden katoa, kasvun ja elossapysymisen signaaliteiden jatkuvaa aktivoitumista ( esim. Wnt/beta-kateniini- ja Nf-kB- teitä) ja alasäätämällä stressin indusoiman solukuolematien.
• Geeni-ilmenemän profilointi ja proteiinipitoisuuksien analyysi on osoittanut transmembraanien musiinien yli-ilmentymisen liittyvän useissa eri syöpätyypeissä huonoon prognoosiin. Rintasyöpä- ja ovariaalisyöpäpotilaiden taudin kliinistä kulkua monitoroimaan on käytetty transmembraanien musiininen MUC1 ja vastaavasti MUC16 seerumissa kiertäviä pitoisuuksia.
• Transmembraanien musiinien yliesiintymä ihmisen syövissä on tehnyt niistä kiinnostavia rokotteiden, vasta-aineiden ja lääkkeellisten inhibiittoreiden kehittelykohteita. Nykyaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että MUC1- musiinin sytoplasminen domeeni on suora lääkekohde ja MUC1- inhibitiolla voidaan blokeerata ihmisen rintasyövän ja prostata- syövän tumorigeenisyys prekliinisissä malleissa.

Apikaalisbasaalinen polaarisuus. (Apex= kärki, basis = perus-, pohja-)

Epiteelisolun apikaalisbasaalinen polaarisuus tarkoittaa, että epiteelisoluissa on polariteettia, jossa apikaalikalvopinta kohdistuu ulkoiseen miljööseen ( kuten ihossa) tai onteloon ( kuten suolessa) ja apikaalista pintaa vastaan on basolateraalinen kalvo, joka toimii solu-solu-vuorovaikutuksissa ja muodostaa kontaktin basaalimembraaniin. 

 

RTK = reseptorityrosiinikinaasi  

  Key points

• Epithelial cells form a layer in which an apical surface is exposed to the external environment and to other forms of stress in ducts in specialized organs. As such, epithelial cells require robust defence mechanisms to avoid sustaining damage.
• Secreted mucins are highly glycosylated proteins that form a physical barrier, which protects epithelial cells from stress-induced damage. Transmembrane mucins also contribute to the physical barrier and transmit growth and survival signals to the interior of the cell.
• Deregulation of secreted mucin 2 (MUC2) production has provided an important link between inflammation and cancer. Expression of the transmembrane mucin MUC1 is upregulated in response to chronic inflammation.
• Aberrant overexpression of transmembrane mucins is associated with diverse human carcinomas and, somewhat paradoxically, certain haematological malignancies. Human cancers have exploited the function of these mucins in promoting growth and survival.
• Overexpression of transmembrane mucins contributes to oncogenesis by promoting receptor tyrosine kinase signalling, loss of epithelial cell polarity, constitutive activation of growth and survival pathways (for example, the Wnt–β-catenin and nuclear factor-κB pathways), and downregulation of stress-induced death pathways.
• Gene expression profiling and analysis of protein levels have demonstrated that overexpression of transmembrane mucins is associated with a poor prognosis in several different types of carcinomas. Circulating levels of the transmembrane mucins MUC1 and MUC16 are used to monitor the clinical course of patients with breast and ovarian cancer, respectively.
• Overexpression of the transmembrane mucins in human cancers has made them highly attractive targets for the development of vaccines, antibodies and drug inhibitors. Recent work has demonstrated that the MUC1 cytoplasmic domain is a direct drug target and that inhibition of MUC1 function blocks survival and tumorigenicity of human breast and prostate cancers in preclinical models.

Apical–basal polarity

epithelial cells are polarized, with an apical membrane that faces the external environment or a lumen and is opposite the basolateral membrane, which functions in cell–cell interactions and contacts the basement membrane.