Leta i den här bloggen


tisdag 13 november 2018

(3) (jatkoa ) Koolonin limakerroksen rakenne ja toiminta. MUC2. Gobletsolu. (Jabbar, Thesis 2018)

Paksusuoli Colon, koolon,  ulottuu  caecum -osasta (umpisuolesta)  peräsuoleen (rectum) ja sen päätehtäviä on  suorittaa veden takaisinimeyttämistä kehoon ja myös ottaa talteen niitä  ravintoaineita ja vitamiineja,  joita  suoliston bakteerit tekevät,  sillä ne pystyvät käyttämään  ravinnon sulamattomia osia siten ,että ihmisellekin jää jotain  käyttökelpoista ja tallentamisen arvoista. Paksunsuolen pinta-ala  on hyvin laaja, ksoka  siinä on sisäänpainuneita kohtia, joita sanotaan kryptoiksi tai rauhasiksi.  Edelleen pinta-alaa lisää ontelonpuoleisella reunalla kolonosyyttien tiheät sormimiset ulokkeet, projektiot, microvillus-muodostumat. Mutta    varsinainen epiteeli on pelkästään yksinkertainen  pylvässoluepiteeli.  Jos vertaa ihmisen ulkopintaa    tähän  "ihmisen sisäpintaan", ulkopinnalla on  monikerroksinen keratinisoitunut  epiteeli (iho) , joka peittää koko kehon kauttaaltaan.  Kuitenkin aivan kuten iho, samalla tavalla myös koolonin epiteeli  on alati altistunut xenobiooteille ja muille haitallisille tekijöille.  Sitäpaitsi koolon  on tiheämmin kolonisoitunut  nikrobeilla kuin ihmisen iho.

Suoliston puolustusmekanismit ulkoisia uhkia kohtaan sisältävät  epiteelisolujen muodostaman esteen integriteetin , sitä pitää yllä intrasellulaariset  tiiviit liittymät,  "tight junctions". Suoliston epiteelisoluilla  ilmenee traditionaalisia  luonnollsien immuniteetin tunnistusproteiineja  kuten Tollin reseptorien kaltaisia  reseptoreita (TLR)  ja NOD:n kaltaisia reseptoreita (NLR) . Tämä merkitsee, että aivan  "varsinaisten" immuunisolujen tavoin  ne pystyvät  tunnistamaan  mikrobiligandeja ja motiiveja ja antamaan niihin vastetta.   Toinen tärkeä protektiivinen tekijä on  solujen nopea uusiintuminen ja koolonin epiteeli   suurelta osaltaan uudistukin   muutamien päivien  välein.

Näistä  tekijöistä huolimatta  epiteelisolujen puolustus ei sinänsä  ole vielä riittävä  kohtaamaan sitä paksunsuolen mikrobimoninaisuuden  suunnatonta  runsautta ja diversiteettiä.  Lisänä on kuitenkin erittyneen musiinin  MUC2:n  filtterinkaltaisen verkoston  antama kilpimäinen suoja  isäntäsolun suoliontelon  bakteereita kohtaan;   tämä musiinikilpi  ei kuitenkaan estä  saamasta hyvin   talteen  bakteerien metabolisesta aktiivisuudesta   muodostuvia tuotteita.  Tärkeä  seikka on  tiukka  tilavuudellinen  erottuminen  kolonin mikrobiologisen runsauden  ja isäntäkehon  kesken ; vältetään epäasianmukaiset immuunireaktiot tavallisia   ruoka-aineita  ja  edullisia  bakteereita kohtaan  , muutenhan  seuraisi kroonista tulehdusta. On demonstroitu Muc2-/- hiiren avulla  musiinin antaman suojan merkitys.  Poistogeeniset eläimet  kehittivät spontaanin,  vaikean koliitin ja jatkossa koolonsyövän. Samaa on havaittu  hiiristä, joilta  on puuttunut Muc2 ydin O-glykaani.

Goblet-solu ja MUC2.
Musiini2 tuottuu Goblet soluista eli pikarisoluista. Ne ovat  vähän pikarin mallisia.  Kun musiini2-proteiini  on translatoitu ja laskostettu endoplasmisessa verkostossa (ER), tapahtuu sitten Golgin laitteesa erittäin runsas O-glykosylaatio. Glykaanit ovat tyypillsiesti anionisia siis miinusvarauksellisia. Erittyneen musiinin runsas glykosloituminen on välttämätöntä niiden kyvylle sitoa vettä ja täten niiden geeliä muodostaville ominaisuuksille.
Sitten MUC2 pakkautuu gobletin solujen  sekretorisiin jyväsiin oligomeerisessä muodossa  eli   C-terminaalit ovat  dimerisoituneina  ( endoplasmisessa verkostossa)  ja N-terminaalit trimerisoituneina   (Golgin laiteessa).  Gobletin  jyvästen sisällä  on  hapan pH 5,1, korkea kalsium ja vetyjonipitoisuus, mitkä suosivat  MUC2-oligomeerien tiukkaan pakkutunutta muotoa. kun gobletin granuloita vapautuu suolen onteloon, MUC2- musiiniverkosto laajenee  noin 1000-kertaiseksi. Kilpaileva bikarboanaattieritys täydellistää   kaksinaisia  päämääriä: pH nousee ja kalsiumia saostuu mikä tekee mahdolliseksi  ja tehokkaaksi MUC2:n  purkautumisen  jyvästen tiivispakkauksesta  laajaksi verkostoksi. Kun MUC2 -polymeerejä erittyy  ne organisoituvat  kerrostuneiksi ohuiksi  laatoiksi, jotka ovat hexagonaalisia ja  renkaan tapaisia.  Nämä  hexagonit edustavat aukkoja mucus-filtterissä, ja ne  kuroutuvat   edelleen,  kun  isopeptidisiltoja  muodostuu.   Niiden  koko ja muoto toimii bakteerien läpäisyn rajoittamisessa ja  ne vähentävät erittäin suuresti    epiteelin altistumista mikrobeille.
Paksunsuolen limakalvo on itse asiassa  kaksiportainen  struktuuri. Sisempi,  epiteeliin kiinnittynyt osa konversoitutuu löyhäksi, läpäiseväksi endogeenisten proteaasien vaikutuksesta ja ulompi kerros on etäämpänä.  Ulompaa kerrosta kolonisoivat  tiheästi mikrobit, jotka käyttävät ravinnokseen musiinin glykaaneja ( "laiduntavat musiinilla"). Wild type-  koe-eläimillä on läpäisemättömämpi koolonin sisäkerroksen musiini kuin  niillä,  jotka ovat bakteerittomia.  Kuitenkin  pitkäaikainen mikrobikolonisaatio palautti limakalvoesteeseen  läpäisemättömyyden.  Ei vain koolonin mikrobien läsnäolo, vaan myös niiden kompositio näyttää vaikuttavan limakalvoesteen ominaisuuksiin.  Esim.  runsas määrä  Proteobakteereita  assosioitui lisäntyneesen permeabiliteettiin  hiiren sisemmässä mucus-kerroksessa. Ihmisellä gobletin solujen lukumäärä ja mucus-eritys vahvisituu Th2- lymfosyytti- välitteisestä vasteesta  matoinfektioon.  Kuitenkin  mikrobit voivat myös suoraan indusoida gobletin  solujen eritystä jopa homeostaattisissa olosuhteissa.  Koolonin ylemmät kryptan gobletin solut  vastaavat TLR -ligandeihin  musiinien koordinoidulla  uloserityksellä  yhteistyössä erikoistuneen soluryhmän kanssa,  Niitä soluja sanotaan   sentinentaalisiksi  gobletin soluiksi-  gobletin vartijasoluiksi. Sen takia ne  mikrobit, jotka ovat  rikkoneet tämän isäntäkeho- suolistoflora-  vastavuoroisuuden  rajat ja lähestyneet  liikaa epiteeliä,  huuhtoutuvat pois liman mukana siihen pyydystettynä. 

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar