Ubikitylaatio, sumoylaatio,neddylaatio,isgylaatio; deubkitinaasit,desumoylaasit, deneddylaasit,deisgylaasit. Kertaus

http://www.nature.com/nrc/journal/v6/n10/images/nrc1994-i1.jpg

Box1 | Ubiquitin conjugation

From the following article:

Ubiquitin and ubiquitin-like proteins in cancer pathogenesis

Daniela Hoeller, Christina-Maria Hecker & Ivan Dikic

Nature Reviews Cancer 6, 776-788 (October 2006)

UBIKITIINI (Ub) on hyvin konservoitunut 8 kilodaltonin proteiini, joka liittyy kohdeproteiinin lysiiniaminohappoon kovalentilla tavalla siten, että kiinnittyminen on insudoituvaa ja palautuvaa. Tämä tapahtuu kolmevaiheisesiti kolmen eri entsyymin avulla.

Ubiquitin (Ub) is a highly conserved 8 kDa protein that becomes covalently attached to lysine residues of target proteins in an inducible and reversible manner. This occurs through a three-step process involving three different types of enzymes.

UBIKITIINI aktivoituu ATP:sta riippuvasti ubikitiinia aktivoivalla entsyymillä E1 ja sitten se kuljetetaan ubikitiinia konjugoivalla entsyymillä(E2) tioesterisidoksen avulla.

Ubiquitin is activated in an ATP-dependent manner by a ubiquitin-activating enzyme (E1), and is then transferred to a ubiquitin-conjugating enzyme (E2) through a thioester bond. 

Sitten entsyymi eli ubikitiini- proteiini-ligaasi liittää spesifisesti ubikitiinin kohdeproteiinin lysiinin epislon-aminoryhmään.
A ubiquitin-protein ligase (E3) specifically attaches ubiquitin to the -amino group of a lysine residue in the target protein¹. 

Vaikka tunnetaan vain muutamia E1 entsyymeitä, niin E2 entsyymeitä on 20 erilaista.
Although only a few E1 enzymes are known, humans have more than 20 different E2s. 

E3 ligaasit ovat ensisijaisesti vastaamassa substraatin tunnistamisesta.
E3 ligases are primarily responsible for substrate recognition. 

Niinpä spesifisyyden varmistamiseski on ihmiselläkin noin 500-1000 erilaista E3 ligaasia.
To provide specificity about 500–1,000 different E3 ligases exist in humans⁶. 

Kun Lysiiniin numero 48 linkkiytynyt ubikitiiniketju liittyy substraattiin, niin substraatti aletaan silppuroida hajalle 26S proteosomissa, joka on näiden substraattiproteiinien silppuri.

After the attachment of a Lys48-linked polyubiquitin chain to a substrate it is degraded in the 26S proteasome;

Sen jälkeen voi ubikitiinimolekyylejä hyödyntää uudestaan. 

the attached ubiquitin moieties can be recycled. 

Ubikitylaatioreaktiot ovat palautuvia entsyymin DUB avulla. de-ubikityloiva entsyymi ja sitä on monta eri tyyppiä sitäkin.

Ubiquitylation reactions are reversible by de-ubiquitylating enzymes (DUBs), of which several types are known at present.

Tämä konjogoitumisprosessi on samanlainen ubikitiinin kaltaisilla proteiineilla (Ubl) kuten pienillä ubikitiinin sukuisilla modifioijilla (SUMO, vastaavasti sumoylaatio)

This conjugation process is similar for ubiquitin-like (Ubl) proteins, such as small ubiquitin-related modifier (SUMO).

Kuitenkin on vain yksi E1 (UBA1) ja yksi E2 (UBC9), joiden tiedetään katalysoivan sumoylaatiota.
However, only one E1 (UBA1) and one E2 (UBC9) are known to catalyse sumoylation. 

On useita E3 ligaaseja kuten PIAS perheen proteiinit, RANPB2, PC2 tai TOPORS.
There are several E3 ligases, such as PIAS family proteins, RANPB2, PC2 or TOPORS. 

Mielenkiintoista on, että SUMO E3 ligaasit eivät näytä olevan niin ratkaisevia umoylaation välityksessä kuin ubikitiini E3 ligaasit ubikitylaation välityksessä, pikemminkin ne  lisäävät konjugaatiotapahtumaa.

Interestingly, SUMO E3 ligases do not seem to be as crucial for mediating sumoylation as ubiquitin E3 ligases are for ubiquitylation, but rather enhance the conjugation event¹¹⁰.

Sentriinispesifinen proteaasiperhe (SENP 1-8)  katalysoi de-sumoylaatiota.

The sentrin-specific protease protein family catalyses de-sumoylation⁸⁷.

Harvoja NEDD8 ja ISG15-konjugaatiokoneiston komponetteja on identifioitu.

Fewer components of the NEDD8 and ISG15 conjugation machinery have been identified.

 Neddylaatioon on todettu olevan  yksi E1 (APPBP1), yksi E2 (UBC2) ja yksi E3 (RBX1).

For NEDD8, one E1 (APPBP1), one E2 (UBC12) and one E3 (RBX1) are known¹¹¹.

Ubikitiini E ligaasien on äskettäin osoitettu myös toimivan kuten NEDD8 E3 ligaasit.
Interestingly, ubiquitin E3 ligases were recently shown to also function as NEDD8 E3 ligases¹¹².

ISG15  Isgylaatioon on yksi E1 (UBE1L), yksi E2 (UBCH8) ja de-isgylaatioon on  yksi de-isgylaasi UBP43.
ISG15:n suhteen tunnetaan vain yksi E1(UBE1L) yksi E2 (UBCH8) ja yksi de-ISGylaatioentsyymi (UBP43).
For ISG15 only one E1 (UBE1L), one E2 (UBCH8) and one de-ISGylation enzyme (UBP43) are known¹¹¹.

  Proteiinin isgylaatio moduloi JAK-STAT-signaalitietä.

Protein ISGylation modulates the JAK-STAT signaling pathway.
Genes Dev Feb 25, 2003

ISG15 is one of the most strongly induced genes upon viral infection, type I interferon (IFN) stimulation, and lipopolysaccharide (LPS) stimulation. Here we report that mice lacking UBP43, a protease that removes ISG15 from ISGylated proteins, are ...