TRIM43 (Kr.2q11)
LÄHDE1:
Geenikoko on 7761
emästä. Proteiinikoko on 446 aminohappoa. Taudit, jotka liittyvät
TRIM43-geeniin käsittävä ehkä ainakin facioscapulohumeraalisen
lihasdystrofian 1 (FSHD1). Eräs geeni DUX4 kromosomista 4 on tässä
taudissa olennainen ja mm. TRIM43 kuuluu taudin
kandidaattigeeneihin. Otan taudista sitaatin PubMed lähteestä:
-
Facioscapulohumeral dystrophy (FSHD) is one of the three most common muscular dystrophies in the Western world, however, its etiology remains only partially understood. Here, we provide evidence of constitutive DNA damage in in vitro cultured myoblasts isolated from FSHD patients and demonstrate oxidative DNA damage implication in the differentiation of these cells into phenotypically-aberrant myotubes. Double homeobox 4 (DUX4), the major actor in FSHD pathology induced DNA damage accumulation when overexpressed in normal human myoblasts, and RNAi-mediated DUX4 inhibition reduced the level of DNA damage in FSHD myoblasts. Addition of tempol, a powerful antioxidant, to the culture medium of proliferating DUX4-transfected myoblasts and FSHD myoblasts reduced the level of DNA damage, suggesting that DNA alterations are mainly due to oxidative stress. Antioxidant treatment during the myogenic differentiation of FSHD myoblasts significantly reduced morphological defects in myotube formation. We propose that the induction of DNA damage is a novel function of the DUX4 protein affecting myogenic differentiation of FSHD myoblasts.
Tärkeä TRIM43A:n
paralogi on TRIM43B. Transkriptiotekijän sitoutumiskohta TRIM43
geenipromoottorissa NCX/Ncx. Jos TRIM43 geenin normaalius olisi
vaadittava tämän FSHD taudin vältössä, siinä tapauksesa TRIM43
toimisi DUX4 vaimennussäätäjänä, sillä yli-ilmenevä DUX4
aiheuttaa tätä FSH dystrofiaa, lihastautia. Mutta TRIM43 on vasta
kandidaatigeenivaiheessa monen geenin joukossa.
Sosiaalihallituksen
nettikohdassa on selvitystä FSHD taudin taustasta ruotsiksi:
På grund av
symtomens mycket varierande svårighetsgrad är den exakta
förekomsten inte känd, men den uppskattas till cirka 5-10 per 100
000 invånare. Det innebär att det kan finnas mellan 450 och 900
personer med sjukdomen i Sverige.
Facioskapulohumeral
muskeldystrofi orsakas av en aktivering av genen DUX4, som
ligger inbäddad i ett område (lokus) med repeterade DNA-sekvenser
benämnt DAZ4 på kromosom 4 (4q35). Normalt finns det hos friska
personer 11-100 sådana repetitioner som hämmar DUX4 från
att uttryckas och genen är vanligen inaktiv. Om genen aktiveras
kommer den, på ett sätt som ännu är ofullständigt känt, att få
en skadlig inverkan på muskulaturen.
En aktivering av
DUX4 kan ske på två olika sätt:
Hos 95 procent av
alla med facioskapulohumeral muskeldystrofi finns en förlust
(deletion) av en del av repetitionerna inom D4Z4-området, som då
förkortas och inaktiveringen av DUX4 minskar. Denna form av
sjukdomen benämns FSHD1. Det finns ett samband mellan deletionens
storlek och hur tidigt sjukdomen ger sig till känna samt hur
uttalade symtomen blir. Vid en stor deletion där endast 1-3
repetitioner finns kvar uppkommer en svår sjukdom med tidig
debutålder (infantil form). Om 4-7 repetitioner finns kvar medför
detta den vanligaste, medelsvåra formen av FSHD, och vid 8-10
repetitioner en lindrig form med sen debutålder, eller ibland inga
tydliga symtom. Det är bara 35 procent av alla med en förkortning
inom D4Z4-området som får sjukdomen, och detta beror i sin tur på
förekomsten av andra DNA-varianter i 4q35 som ligger utanför det
aktuella området.
Fem procent av
personerna med sjukdomen har i stället en annan påverkan inom
D4Z4-området. En minskad metylering (bindning av kemiska
metylgrupper till DNA) minskar hämningen av DUX4, vilket ger
samma effekt som den vanligare mutationen. Den minskade metyleringen
beror vanligen (hos 80 procent) på en mutation i genen SMCHD1
på kromosom 18 (18p11.32). Denna form av sjukdomen benämns FSHD2
och medför samma symtom som vid FSHD1.
Muistiin 23.3. 2018
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar