Syövän kehitystä mahdollistavia tunnusmerkkejä, TP53, krooninen tulehdus

2  syövän kehitystä mahdollistuttavaa tunnusmerkkiä

7. Edellä mainitut kuusi primääriä syövän tunnusmerkkiä sallivat syöpäsolun pysyä hengissä, proliferoitua ja siirtyä säännöttömästi kehon sisällä. Mainitaan sitten kaksi ryhmää tuunnusomaisia piirteitä, jotka mahdollistavat syöpäsoluille näiden primäärien tunnusmerkkien hankkimisen. Niitä sanotaan ”enabling hallmarks”, syövän mahdollistuttavat tunnusmerkit. Eräs tällainen mahdollistajapiirre on genomin epävakaus, genominen instabiliteetti, mikä johtaa genomisten muuntumisten suureen lukumäärään. Niissä muuntumisissa voi olla tuumoreille edullisia ja yhteisvaikutuksena ne edistävät syövän primäärisiä tunnusmerkkejä.

Genomia ylläpitävässä, genomista integriteettiä suojelevassa ja viallisen DNA:n replikaation estävässä vartijakoneistossa tapahtuvia mutaatioita on usein havaittu syövän yhteyydessä.

( Tällaiset genomisen integriteetin suojelijageenit osallistuvat useisiin mekanismeihin, joista yksi on DNA-vaurion havaitseminen ja korjausmekanismin aktivoiminen. Ne vastaavat epäsuoraan tai suoraan DNA:n korjauksesta). Inaktivoivat mutaatiot näissä mutaattorigeeneissä liittyvät lisääntyneesen genomiseen epävakauteen ja sen takia niillä on tärkeä osa syövän progredioitumisessa. Genomivahdeiksi (guardian of genome) sanotaan esim. tp53, koska se säätelee solusykliä ja siten solun proliferaatiota. Mutta se on myös genomisen integriteetin säilyttäjä, koska se voi pysäyttää solusyklin ja solun proliferaation ja antaa aikaa vaurioituneen DNA.n korjaukseen ja siten suojelee genomin integriteettiä. Siinä on tavattu usein mutaatio syövässä. Nämä genomin suojelijat ovat ensilinjan puolustusta syöpää vastaan.

• Caretakers are genes that protect the integrity of the genome. They are also called mutator genes because once they are mutated, the rate of mutations increases. These genes are either directly or indirectly responsible for repair of DNA. However, the distinction between caretakers and gatekeepers is not always clear and cut.
• For example, tp53 is usually classified as a gatekeeper because it regulates the cell cycle and therefore the proliferation of the cell. But tp53 does also have a caretakers function because it stops the cell cycle and gives the repair proteins time to fix the damaged DNA, therefore protecting the integrity of the genome.
• Caretakers do not directly influence cell proliferation but are still very important in the prevention of cancer because without them, the mutation rate would be a lot higher and that would lead mutations of gatekeepers and oncogenes. Therefore, caretakers in a way act as a first line of defense against cancer. These genes are of several types, depending on the mechanism by which they act. Each type is responsible for hereditary predisposition of cancer once the functional gene is lost. For example:

8. Eräs toinen syöpää mahdollistava tunnusmerkki on tuumoria edistävä tulehdus (Tumor promoting inflammation). Tulehdus on monimutkainen biologinen vaste, jonka triggeröi esiin haitallinen ärsyke. On kahdenlaista tulehdusta: akuuttia ja kroonista. Akuutti tulehdus on tyypiltään protektiivinen, mutta kroonista  inflammaatiota aiheuttaa jokin pinttynyt  jatkuva infektiotekijä, johon liittyy myös syövän muodostusta. Krooninen tulehdus voi antaa osansa syövän progredioitumiseen vaikuttamalla useisiin syövän tunnusmerkkeihin. Kroonisesta tulehduksesta aiheutuu kasvutekijöitä pitämään yllä proliferaatiokykyjä, proangiogeenisiä entsyymeitä sekä  solustressiä indusoituu, mikä taas aiheuttaa DNA-vauriota.

Lähde:  http://hdl.handle.net/2077/54530