Leta i den här bloggen

torsdag 15 mars 2018

TRIM45, kr.1p13,1, MAPK tien ja NF-kB signaalitien negatiivinen säätelijä, p53 stabiloija ja aktivoija

TRIM45, IG-FLMN, RNF99 kromosomi 1p13.1

Muita nimiä: RNF99. TRIM-FLMN proteiini

(suom) Tämä geeni koodaa tripartiittisen motiivin (RBCC/TRIM) omaavien proteiinien perhettä. TRIM45 C-terminaalissa on filamiinin tyyppinen immunoglobuliini IG-FLMN, kts artikkeli alla)..
Tämän geenin koodaama proteiini on transkriptionaalinen repressori MAPK-tielle ( mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin signaalitielle). TRIM45-proteiinista tulee variantteja vaihtoehtoisella pleissauksella. Sitä ilmenee yleisesti kudoksissa.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/80263

Tämä geeni TRIM45 koodaa  proteiininm joka  omaa 580 aminohappoa.
Sillä on RING domaani (29-98) , B-Box 1 (130-176) , B Box 2 (186-227).
Sitten jakso 240-357 on iSH2-PI3K_1A_R. InterSrc homology helicase domain of Class IA PI3K regulatory subunits
Lisäksi on filamiinidomeeni: (391- 478),  IG-FLMN. 
 
  • Summary This gene encodes a member of the tripartite motif family. The encoded protein may function as a transcriptional repressor of the mitogen-activated protein kinase MAPK pathway. Alternatively spliced transcript variants have been described.[provided by RefSeq, Mar 2009] Expression Ubiquitous expression in endometrium (RPKM 2.4), thyroid (RPKM 2.2) and 24 other tissues See more

Tästä TRIM45 proteiinista on useita artikkeleja saatavilla. (Related articles in PubMed)

1. (Suom) TRIM45 säätelee negatiivisesti NF-kB-signalointitien välittämää apoptoosia ja supressoi solua.
NF-kB signalointitie on solussa tärkeä solun elossapysymisessä, immuniteetissa, tulehduksessa, syövänmuodostumisessa eli karsinogeneesissä ja elinten muodostumisessa eli organogeneesissä. NF-kB säätyy posttranslationaalisesti monenlaisilla muokkauksilla kuten fosforylaatiolla, neddylaatiolla ja ubikitinaatiolla. NF-kB- tie aktivoituu kahdella eri signaalimekanismilla ja sitä moduloi tiukasti ubikitiini-proteosomisysteemi.
On raportoitu, että TRIM45:n ylisuuri esiintymä ( TRIM45 on yksi TRIMperheen ubikitiiniligaaseista) tukahduttaa Elk-1 ja AP-1 transkriptioaktiivisuuksia: nämä proteiinit ovat MAPK-signalointitien kohdemolekyylejä.
Tässä tutkimustyössä osoitettiin, että TRIM45 säätelee negatiivisesti myös TNF-alfan indusoimaa NF-kB-välitteistä transkriptiota. Havaittiin että TRIM45 ilman RING-domaaniakin pystyi inhiboimaan NF-kB-signaalin. Tutkijat havaitsivat, että TRIM45:n ylisuuri esiintymä hiljensi solun kasvua. Nämä löydöt viitaavat siihen, että TRIM45 on NF-kB signaalin repressori, vaimentaja, ja säätele solukasvua.
  • TRIM45 negatively regulates NF-κB-mediated transcription and suppresses cell proliferation. Shibata M, et al. Biochem Biophys Res Commun, 2012 Jun 22. PMID 22634006 The NF-κB signaling pathway plays an important role in cell survival, immunity, inflammation, carcinogenesis, and organogenesis. Activation of NF-κB is regulated by several posttranslational modifications including phosphorylation, neddylation and ubiquitination. The NF-κB signaling pathway is activated by two distinct signaling mechanisms and is strictly modulated by the ubiquitin-proteasome system. It has been reported that overexpression of TRIM45, one of the TRIM family ubiquitin ligases, suppresses transcriptional activities of Elk-1 and AP-1, which are targets of the MAPK signaling pathway. In this study, we showed that TRIM45 also negatively regulates TNFα-induced NF-κB-mediated transcription by a luciferase reporter assay and that TRIM45 lacking a RING domain also has an activity to inhibit the NF-κB signal. Moreover, we found that TRIM45 overexpression suppresses cell growth. These findings suggest that TRIM45 acts as a repressor for the NF-κB signal and regulates cell growth.

2.(Suom)  TRIM45 toimii tuumorin suppressorina, tukahduttajana, aivoissa E3 ligaasiaktiivisuudellaan stabiloiden p53 tekemällä lysiini63-ubikitinaation.
TRIM45 RING finger sisältävä E3 ligaasi esiintyy runsaasti aivoissa. Kuitenkaan syöpäbiologiassa ei siitä tiedetä kuin hyvin vähän, varsinkaan glioomassa.Tässä artikkelissa tutkijat raportoivat TRIM45;n expression olevan merkitsevästi alentunut glioomakudosnäytteissä. TRIM45:n yliesiintymä tukahduttaa glioblastoman proliferaatiota ja tumorigenisyyttä sekä in vitro että in vivo. Lisäksi osoitettiin, että TRIM45:n CRISPR/Cas9-välitteinen geenin vaimentuma (knock out) edistää proliferaatiota ja estää apoptoosia glioblastoomasoluissa.
Mekanistiset lisäanalyysit osoittavat, että TRIM45 tekee interaktion p53:n kanssa, (joka on genomin suojelijatekijä) ja stabiloi sitä. TRIM45 konjugoi K63-linkkiytyneen polyubikitiiniketjun p53:n kuuteen C-terminaaliseen lysiiniin (K) täten estäen näiden aminohappokohtien saatavuuden K48- linkkiytyvälle polyubikitinaatiolle, joka kohdentaisi p53:n proteiinisilppuriin. Nämä löydöt osoittavat että TRIM45 on uusi tuumorinvaimentaja, joka glioomassa stabiloi p53:m ja aktivoi sen.
  • TRIM45 functions as a tumor suppressor in the brain via its E3 ligase activity by stabilizing p53 through K63-linked ubiquitination. Zhang J, et al. Cell Death Dis, 2017 May 25. PMID 28542145, Free PMC Article Tripartite motif-containing protein 45 (TRIM45) belongs to a large family of RING-finger-containing E3 ligases, which are highly expressed in the brain. However, little is known regarding the role of TRIM45 in cancer biology, especially in human glioma. Here, we report that TRIM45 expression is significantly reduced in glioma tissue samples. Overexpression of TRIM45 suppresses proliferation and tumorigenicity in glioblastoma cells in vitro and in vivo. In addition, CRISPR/Cas9-mediated knockout of TRIM45 promotes proliferation and inhibits apoptosis in glioblastoma cells. Further mechanistic analyses show that TRIM45 interacts with and stabilizes p53. TRIM45 conjugates K63-linked polyubiquitin chain to the C-terminal six lysine residues of p53, thereby inhibiting the availability of these residues to the K48-linked polyubiquitination that targets p53 for degradation. These findings suggest that TRIM45 is a novel tumor suppressor that stabilizes and activates p53 in glioma. DOI: 10.1038/cddis.2017.149 [Indexed for MEDLINE] Free PMC Article
3. (Suom) TRIM45, uudempia (2004) tunnettuja ihmisen RBCC/TRIM proteiineja, joka inhiboit Elk-1 ja AP-1 transkriptionaalista aktiivisuutta.
Tässä työssä tutkijat raportoivat identifioineensa TRIM45:ksi nimetyn TRIM-proteiinin. Siinä on orf 580 aminohappoa ja molekyylikoko on 64 kDa. N-terminaalissa on RING finger, sitten kaksi B-boxia ja alfahelikaalinen CC domeeni, jotka muodostavat tyypillisen RBCC/TRIM motiivin tässä suuressa perheessä. Mutta TRIM45 omaa C-terminaalissa filamiinityyppisen immunoglobuiliinidomaanin IG-FLMN. TRIM45 esiintyy runsaasti aikuisen kudoksissa ja alkion kudoksissa. Solutasossa sitä on sekä sytoplasmassa että tumassa. TRIM45 yli-ilmenemä COS-7 soluissa inhiboi Elk-1 ja AP-1 transkriptioaktiivisuuksia. Joten TRIM45 saattaa toimia MAPK signaalitiessä transkriptionaalisena repressorina.
    The tripartite motif (TRIM) proteins play important roles in a variety of cellular functions including cell proliferation, differentiation, development, oncogenesis, and apoptosis. In this study, we report the identification and characterization of the human tripartite motif-containing protein 45 (TRIM45), a novel member of the TRIM family, from a human embryonic heart cDNA library. TRIM45 has a predicted 580 amino acid open reading frame, encoding a putative 64-kDa protein. The N-terminal region harbors a RING finger, two B-boxes, and a predicted alpha-helical coiled-coil domain, which together form the RBCC/TRIM motif found in a large family of proteins, whereas the C-terminal region contains a filamin-type immunoglobulin (IG-FLMN) domain. Northern blot analysis indicates that TRIM45 is expressed in a variety of human adult and embryonic tissues. In the cell, TRIM45 protein is expressed both in cytoplasm and in cell nucleus. Overexpression of TRIM45 in COS-7 cells inhibits the transcriptional activities of ElK-1 and AP-1. These results suggest that TRIM45 may act as a new transcriptional repressor in mitogen-activated protein kinase signaling pathway.
4.(Suom)   TRIM-FLMN proteiini TRIM45 tekee suoran interaktion RACK1 kanssa ja säätelee negatiivisesti PCK-välitteistä signaalitietä. 
 
Aktivoidun C-kinaasin reseptorilla (RACK1), PKC-signalointitiehen osallistuvalla ankkuriproteiinilla, on tärkeä tehtävä, kun se sukkuloiden kuljettajaa PKCentsyyminen sen substraatille. Todellakin viime aikaiset tutkimukset ovat valaisseet RACK1:n tärkeää osaa myös tumorigeneesissä ; c-Jun N-terminaalisen kinaasin (JNK)-Jun eteenpäin syöttömekanismin tehostuminen RACK1-teitse assosioituu ihmisen melanoomasolussa MEK ( MAPK-ERK kinaasi)-ERK ( exstrasellulaaarisen signaalin säätelemä kinaasi) signaloinnin konstitutiiviseen aktivaatioon.

Siis: JNK fosforyloi Elk-1. Myös ERK fosforyloi ja aktivoi Elk-1, Samoin p36.2 ja MAPK1(p42). TRIM45 taas  inhiboi   Elk-1, AP-1  ja NF-kB. 

Yhteenvetona:
Myös RACK1 omaa hyvin tärkeän osuuden MAPK-signalointitiessä. Tässä työssä on osoitettu että TRIM45 on uusi RACK1-vuorovaikutuksen tekevä proteiini ja säätää alas MAPK-signaalinjohtumisen. Tärkeätä huomata, että TRIM45 ilmenemä indusoituu, kun kasvua edistävät solunulkoiset stimulukset aktivoivat MAPK-signaalitien. Nämä löydöt viittaavat siihen, että TRIM45 toimii jäsenenä MAPK-tien negatiivisessä takaisinsyöttölenkissä 

  • The receptor for activated C-kinase (RACK1), a scaffolding protein that participates in the protein kinase C (PKC) signaling pathway, has an important role in shuttling active PKCs to its substrate. Indeed, recent studies have revealed that RACK1 has an important role in tumorigenesis and that enhancement of the feed-forward mechanism of the c-Jun N-terminal kinase (JNK)-Jun pathway via RACK1 is associated with constitutive activation of MEK (MAPK-ERK kinase)-ERK (extracellular signal-regulated kinase) signaling in human melanoma cells.
  • Taken together, RACK1 additionally has a very important role in the mitogen-activated protein kinase (MAPK)signaling pathway. Here, we show that one of the tripartite motif-containing (TRIM) family ubiquitin ligases, TRIM45, is a novel RACK1-interacting protein and downregulates MAPK signal transduction. Importantly, the expression of TRIM45 is induced when growth-promoting extracellular stimuli activate the MAPK signaling pathway, resulting in attenuation of activation of the MAPK pathway. These findings suggest that TRIM45 functions as a member of the negative feedback loop of the MAPK pathway.
GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?
  4. TRIM45 may act as a new transcriptional repressor in mitogen-activated protein kinase signaling pathway

Oncogene. 2015 Apr 9;34(15):1890-8. doi: 10.1038/onc.2014.127. Epub 2014 Jun 2.
RACK1, a versatile hub in cancer.
Li JJ1, Xie D1
RACK1 is a highly conserved intracellular adaptor protein with significant homology to Gβ and was originally identified as the anchoring protein for activated protein kinase C. In the past 20 years, the number of binding partners and validated cellular functions for RACK1 has increased, which facilitates clarification of its involvement in different biological events. In this review, we will focus on its role in cancer, summarizing its aberrant expression, pro- or anti-oncogenic effects and the underlying mechanisms in various cancers.PMID: 24882575 DOI: 10.1038/onc.2014.127
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29379302
Onco Targets Ther. 2018 Jan 4;11:211-220. doi: 10.2147/OTT.S152818. eCollection 2018.
RACKI induces chemotherapy resistance in esophageal carcinoma by upregulating the PI3K/AKT pathway and Bcl-2 expression.
Liu B1, Wang C1, Chen P1, Cheng B2, Cheng
Accumulating evidence indicates that RACK1 is involved in the progression of tumors. We aimed to evaluate the function of RACK1 in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and its role in the mechanism of chemotherapy resistance. Materials and methods: Transfected ESCC cell lines with plasmids expressed shRACK1 or open reading frame (ORF) targeting RACK1 and established stable cell lines. We then examined the effects of RACK1 on cell proliferation and chemotherapy resistance in ESCC cell lines, and the expression of AKT, pAKT, ERK1/2, Bcl-2, and Bim was introduced to further detect the association between RACK1 and chemotherapy resistance.

<0 .001="" and="" decreased="" groups="" in="" shrack1="" span="" the="" transfected=""><0 .001="" compared="" span="" the="" with=""><0 .001="" activate="" and="" bcl-2="" chemoresistance="" could="" ec9706:="" enhancement="" escc="" expression="" for="" found="" furthermore="" group.="" group="" in="" increase="" leads="" level="" of="" overexpression="" p="" pathway="" pi3k="" rack1="" shnc="" shrack1="" that="" the="" to="" we="" which="">
Conclusion: RACK1 promotes proliferation and chemotherapy resistance in ESCC by activating the PI3K/AKT pathway and upregulating the Bcl-2 expression.

KEYWORDS: Bcl-2; ESCC; PI3K/AKT pathway; RACK1; chemotherapy resistance

Biogrid 

TP53
https://thebiogrid.org/113010/summary/homo-sapiens/tp53.html
Upplagd av kl.
Etiketter: , , ,

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar

Prenumerera på: Kommentarer till inlägget (Atom)