TRIM33, Kr.1p13.1, TIFGAMMA transkription korepressori, kantasolun differentioitumisen edistäjä.

http://www.uniprot.org/uniprot/Q9UPN9

Tällä TRIM33 geenillä on muitakin nimiä: PTC7, TIF1 gamma, FL3, 11429, KIAA113,RFQ7,TFIG.

TRIM33 kohde eräs  kohde on SMAD4/Lys 519  TGFbeta  tekijän  säätelytiessä kohti transkriptiota.
PubMed Gene antaa seuraavan tiedon:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/51592
 (Smad-proteiineista olen kirjoittanut Matrixmetalloproteinaasiblogiini liitännäisenä vuonna 2014, kun ensi kertaa löysin niistä  valaisevan artikkelin)
https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/smad

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25186009
Nimi TF1gamma tulee sanoista Transcription Intermediating Factor  1gamma. Tämä mainitaan mm dermatomyosiittiantigeenin yhteydessä

TRIM33 geenin menetys aiheuttaa syövässä uudelleen programmoitumisen resistentimmäksi.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27432991

 TRIM33  transkriptionvaimennussäätelijänä tai  ainakin modifioijana   kohteena SMAD4.

TRIM33 toimii kuten E3 ubikitiiniligaasi. Se edistää SMAD4 ubikitinaatiota ja sulkee sen pois tumasta ja edistää sen  hajoamista ubikitiini-proteosomiteitse.  Se ei kuitenkaan vähennä endogeenin  SMAD4:n määrää.
TRIM33 saattaa toimia  transkriptionaalisena  vaimentajana. Se estää TGFbeta/BMP signaalikaskadille tapahtuvaa  transkriptionaalista vastetta.
TRIM33 omaa osaa myös  solun proliferaation kontrolloimisessa.
Kun se liittyy SMAD2 ja SMAD3 proteiineihin, se stimuloi erythroidista erilaistumista  hematopoieettisessa kantasolussa ja progeniittorisolussa.
TRIM33 monoubikitinoi SMAD4-proteiinin  ja täten vaikuttaa  estäjänä   SMAD4.stä riippuvassa TGFbeta/BMP-signalointikaskadissa.
Jos TRIM33 on monoubikitinoinut SMAD4-molekyylin, tuo molekyyli ei voi muodostaa  tarvittavaa stabiilia kompleksia aktivoitujen SMAD2/3 kanssa , jolloin TGFbeta/BMP signalointi estyy.

• Acts as an E3 ubiquitin-protein ligase. Promotes SMAD4 ubiquitination, nuclear exclusion and degradation via the ubiquitin proteasome pathway. According to PubMed:16751102, does not promote a decrease in the level of endogenous SMAD4. May act as a transcriptional repressor. Inhibits the transcriptional response to TGF-beta/BMP signaling cascade. Plays a role in the control of cell proliferation. Its association with SMAD2 and SMAD3 stimulates erythroid differentiation of hematopoietic stem/progenitor (By similarity). Monoubiquitinates SMAD4 and acts as an inhibitor of SMAD4-dependent TGF-beta/BMP signaling cascade (Monoubiquitination of SMAD4 hampers its ability to form a stable complex with activated SMAD2/3 resulting in inhibition of TGF-beta/BMP signaling cascade)

 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014579312002232
https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0014579312002232-gr1.jpg

 Miten TRIM33 toimii  TGFbeta/Smad- signalointitiessä hematopoieettisten kantasolujen differentaatiossa, erilaistumisessa?

Kts. kuva alla ja lisäselitykset  linkistä.

https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0014579312002232-gr2.jpg

1. The canonical model and its regulation
2. Chromatin status of TGF-β target genes
3.  Secluded Smad sites
4. TRIM33 enters the scene
5. TRIM33 as a direct TGF-β signal transducer
6.  A dance of complexes
7.  Master programs of TGF-β responsiveness
8.  Outlook
9. Acknowledgment
10. References

 Kanoninen TGF-beta/Smad- singalointitie  hahmoteltiin jo 1990-luvun puolivälissä ja  hahmoon on tullut enemmän selvyyttä viime vuosikymmenen  aikana. On tehty paljon löytöjä  sen spesifisyydedstä, säätelystä,  verkkoutumsiesta ja vikatoiminnasta taudissa.  Tämän tiedn uudelleen selvittely tuli aiheelliseksi, kun oli saatu käsitystä TGFbeta kohdegeenien  kriittisen luokan kromatiinistatuksesta:  nämä geenit kontrolloivat  alkion kantasolun differentioitumista. Uudet  löydöt   tuovat valoon  pluripotentin   vaiheen   pääsäätelijöitten setin, vaiheen , jossa  Smad-välitteisesti  aktivoituu   seuraavan differentiaatiovaiheen  pääsäätelijät . Lisäksi  on tunnistettu  uusi haara  tässä TGFbeta/Smad- tiessä ja siinä kromatiinia lukeva Smad-kompleksi saattaa  differentiaation päägeenit    kanonisten Smad-kompleksien saataville transkription aktivoimiseksi. Nämä löydöt antavat  hienoja uusia oivalluksia  TGF-beta signaloinnin  globaalista osuudesta  kantasolun kohtalon säätelijöissä.

•  The canonical TGF-β/Smad signaling pathway was delineated in the mid 90s and enriched over the past decade with many findings about its specificity, regulation, networking, and malfunctions in disease. However, a growing understanding of the chromatin status of a critical class of TGF-β target genes – the genes controlling differentiation of embryonic stem cells – recently prompted a reexamination of this pathway and its critical role in the regulation of stem cell differentiation. The new findings reveal master regulators of the pluripotent state set the stage for Smad-mediated activation of master regulators of the next differentiation stage. Furthermore, a novel branch of the TGF-β/Smad pathway has been identified in which a chromatin-reading Smad complex makes the master differentiation genes accessible to canonical Smad complexes for transcriptional activation. These findings provide exciting new insights into the global role of TGF-β signaling in the regulators of stem cell fate.

Muistiin 15.3. 2018
Katso jatko TRIM33 ja verisyöpä  8.5. 2018