7. kesäkuuta 2018. Jatkan tänään vielä erilaisten E3-ubikitiiniligaasien ryhmien katsomista. Katson RNF- ryhmää, mutta se on kovin iso, siinä on yli 200 jäsentä, joista minulla kyllä on nimiluettelo. Osa niistä on TRIM perheen jäseniä, mutta osa on muista RING Zn finger perheistä, RNF. Löysin niissä kuitenkin pienen alaryhmän RING- in between RING- RBR-perheen, (RING-IBR-RING), joka käsittää vain 14 geeniperheen jäsentä ja otan ne ensin esiin.
Tämä domeeni
voidaan merkata myös RING-IBR-RING. Niistä on viisi lisäksi
sellaista, että niillä on transmembraanidomeeni.
RBRF RNF jolla on TM; RNF19A ja B, RNF144 A ja B sekä RNF217.
Niitten tavallisin
geeninimi mainitaan ensin, sitten mahdollinen vanha nimi ja sitten
synonyymit sekä kromosomisijainti. Käytän tässä numeroita 1-14
, koska ne ovat luettelossa tässä järjstyksessä, mutta nämä
numerot eivät kuulu niiden nimiin. Saattaa olla tärkeitä geenejä,
niin katson jos on kliinistä tietoa PubMed lähteessä niistä.
Niitä esiintyy
kromosomeissa 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8. 14, 15, 20, siis kymmenessä
kromosomissa ja kromosomi 6 omaa niitä jopa neljä kpl ja
kromosomi 7 kaksi geeniä.
Nämä ovat
1. ANKIB1, 7q21.2.
2. ARIH1, 15q24..1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27565346/
3. ARIH2, 3p21.31
4. CUL9, 6p21.1
5. PRKN, 6q26.
6. RBCK1, 20p13.
7. RNF14, 5q31.3.
8. RNF19A, 8q22.2.
9. RNF19B, 1p35.1
10. RNF31, 14q12.
11. RNF144A, 2p25.1.
12. RNF144B, 6p22.2.
13. RNF216, 7p22.1.
14. RNF217, 6q22.31.
(1) ANKIB1 (Kr.7q21.2)
Ankyrin (ANK) repeat and IBR1 domain containing 1Proteiinissa on 1989 aminohappoa. Ei erityisiä kliinisiä artikkeleita.
PubMed lisätieto geenistä:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/54467
ankyrin repeats; ankyrin repeats mediate protein-protein interactions in very diverse families of proteins. The number of ANK repeats in a protein can range from 2 to over 20 (ankyrins, for example). ANK repeats may occur in combinations with other types of domains. The structural repeat unit contains two antiparallel helices and a beta-hairpin, repeats are stacked in a superhelical arrangement; this alignment contains 4 consecutive repeats.
(2) ARIH1 (15q24.1), HARI, HHARI, UBCH7BP, ARI
Soluproliferaation merkitsijä ja assosioituu tumakappaleisiin. Tekee interaktion UbcH7:n kanssa ja modifioi tuman proteiineja.”We demonstrate that HHARI is associated with cellular proliferation, which may be mediated through its interaction with UbcH7 and modification of proteins in nuclear bodies”.
- Preferred Names
- Names
- ARI-1
- H7-AP2
- MOP-6
- ariadne homolog, ubiquitin-conjugating enzyme E2 binding protein, 1
- ariadne, Drosophila, homolog of
- monocyte protein 6
- protein ariadne-1 homolog
- ubcH7-binding protein
- ubcM4-interacting protein
- ubiquitin-conjugating enzyme E2-binding protein 1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29689197/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/25820
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23059369/
(3) ARIH2 (3p21.31) , TRIAD1
PubMed lisätieto geenistä: Vaikutusta hematopoieesiin, primaariin myeloidiin progeniittorisoluun. Gfi proteiinien hienosäätöön. TRIAD1 kilpailee jonkin toisen ubikitiiniligaasin kanssa Gfi:stä ja estää Gfi:n ubikitinaatiota ja hajoittamista pitkittäen sen puoliintumisaikaa. Granulosyytissä Gfi1 hajoaa nopeasti ja monosyytissä hitaasti. Gfi1 on ”Growth Factor independence 1”, transkriptionaalinen repressori, joka tarvitaan monen eri hematopoieettisen solulinjan toimintaan ja kehittymiseen. TRIAD1 on myös p53-MDM2 akselin modulaattori ja indusoi p53 aktivaatiota estäen sen säädön MDM2:lla.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10425
(4) CUL9 (6p21.1), PARC, H7AP1
CUL9 säätelee solun proliferaatiota ja ylläpitää genomista integriteettiä. Lähinnä p53 väliteiseti. . CUL9 in kriittinen p53 aktivaattori. PARC /CUL9 on sytoplasminen ankkuri p53:lle.CUL9 ubikitinoi ja hajoittaa cyt c oksidatiivisessa stressissä edistäen solun elossapysymistä.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/23113
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12526791
(5) PRKN (6q26), PARK2, PDJ, AR-JP, LPRS2
PubMed lisätieto: Koodautunut proteiini on komponenttina multiproteiini E3 ubikitiiniligaasi kompleksissa, jonka kohdesubstraatit silppuroituvat proteosomissa. Geenin loss -of -function -mutaatio tai ilmentymän supressio aiheuttaa PD-tautilajeja. DA-neuronit SN pars compactassa degeneroituvat eikä ole mitään terapiaa tämän prosessin hidastamiseksi vielä 2018.Tarkkaa tietoa tämän geenin funktiosta ei vielä ole, mikä myös haittaa terapiastrategian löytämistä PD tautiin. PARK2 geenin funktion kadottava mutaatio aiheuttaa parkinsonin tautia.
- Preferred Names
- E3 ubiquitin-protein ligase parkin
- Names
- Parkinson disease (autosomal recessive, juvenile) 2, parkin
- parkinson juvenile disease protein 2
- parkinson protein 2 E3 ubiquitin protein ligase
- parkinson protein 2, E3 ubiquitin protein ligase (parkin)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28826884
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28335015/
(6) RBCK1 (20p13) RNF54, HOIL1, UBCE71P3, ZRANB4, XAP4, RBCK2
Tämän geenin N-terminaalinen mutaatio aiheuttaa amylopektinoosia, polyglukosaanikappalemyopatiaa lihaksessa ja sydämessä, mikä kuuluu uudempiin lihasglykogenooseihin. Geenituote omaa vaikutusta luonnollisen immuunipuolustuksenkin puolella. HOIL1 kuuluu LUBAC- kompleksiin, jossa on HOIL1(RBCK1) , HOIP ja SHARPIN.LUBAC= Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex. LUBAC- puutos johtaa immuunijärjestelmän vaikeaan häiriöön. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1286457912000408
RBCK1 nimi tulee sanoista RING Box-Coiled coil protein interacting with protein Kinase C-1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28737584 (uusista lihasglykogenooseista RBCK1, GYG1, ja PGM1).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10616
(7) RNF14 (5q31.3), ARA54, HFB30, TRIAD2
RNF14 on androgeenireseptorin AR kanssa interaktion tekevä AR-koaktivaattori (ARA54) ja indusoi AR- reseptorikohteiden androgeenisia vaikutuksia. Muta RNF14 omaa myös AR ja androgeenista riippumattomia vaikutuksia. Se osallistuu sykliini D1 ilmentymän säätelyyn soluviljelmissä ja myös kliinisissä syöpänäytteissä. ARA54 saataa osallistua solusyklin progrediointiin ja solun proliferaatioon indusoimalla sykliini D1:tä.”ARA54 is not only involved in the regulation of cyclin D1 expression in cultured cell lines but also in clinical cancer specimens. These results suggest that ARA54 might participate in enhancing cell cycle progression and cell proliferation via induction of cyclin D1”.
RNF14/ TRIAD2 ubikitinoi johtaen silppuriin NTE-proteiinia (neuropathy target esterase). RNF14 kuuluu TRIAD-proteiineihin (joita on 24), joilla on kysteiinipitoinen C6HC-domeeni DRIL (double RING finger linked) .
RNF14 tekee interaktion TCF/beta-kateniinikompleksin kannsa vaikuttaen Wnt- geenin transkriptioon ( tällä on onkologista merkitystä).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23449499
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9604
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17510080/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23449499
(8) RNF19A (8q22.2), dorfin. Omaa TM- domeenin
Tyypillinen RBR jäsen. Tämä proteiini on E3-ubikitiiniligaasi, jota sijaitsee hermoston ubikitiinipitoisissa inkluusioissa kuten gliasoluinkluusioissa monisoluatrofioissa , ALS taudin hyaliini-inkluusioissa ja PD taudin Lewy-kappaleissa. Dorfiini ubikitinoi synphilin-1 proteiinin, joka on vuorovaikutuksessa alfa-synukleiiniproteiiniin neuronissa. FALS taudin mutatoitunutta SOD1-entsyymiä se ubikitinoi ja vähentää tautiproteiineja, mikä on edullista neuronille.Dorfiini on perinukleaarisesti sijaitseva E3 ubikitiiniligaasi. Lisäksi eläinkokeista päätelleen RNF19A osallistuu acrosomin biogeneein ubikitiiniproteosomisysteemiin. Ihmisellä mRNF19A veripitoisuus saattaa olla diagnostinen biomerkitseijäehdokas etsittässä muita merkitsijöitä PSA:n ohella.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/25897
(9) RNF19B, (1p35.1), NKLAM, IBRDC3. Omaa TM domeenin
Ihmisen NK-solusita löydettiin tämä RNF19B noin vuonna 2000. NKLAM nimi tarkoittaa Natural-Killer Lytic-Associated Molecule, NKLAM tekee K63 ubikitinaation STAT1 proteiiniin ja positiivisesti säätelee sitä: NKLAM liittyy ohimenevästi IFN-gammareseptorikompleksiin IFNgamma stimulaatiossa ja välittää STAT1:n K63 ubikitinaation, mikä säätää positiivisesti STAT1 -välitteistä transkriptionaalista aktiivisuutta. Tämä merkitsee luonnollisessa immuunivasteessa. NKLM on makrofagi-fagosomi proteiini ja sillä on osaa bakteerien tuhoamisessa ja NK- solun sytotoksisissa kyvyissä. Se kontrolloi tuumorin disseminaatiota ja metastaasia.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10912506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27570112
(10) RNF31, (14q12) ZIBRA, HOIP, Paul, FLJ10111
HOIP kuuluu katalyyttisenä alayksikkönä LUBAC- kompleksiin, joka on ”linear ubiquitin chain assembly complex”. Lineaarinen ubikitinaatio on essentielli intrasellulaarisessa reseptorisignaloinnissa mikrobi-infektion aikana. Lineaarisesta ubikitinaatiosta riippuva signaali on välttämätön estämään pyogeenisia bakteeri-infektioita, jotka voivat olla letaaleja. RNF31 alentaa p53:n stabiiliutta. RNF31 liittyy p53/MDM2 kompleksiin ja nopeuttaa p53 polyubikitinaatiota ja hajoitusta stabiloimalla MDM2:n. RNF31 on onkogeeni joissain syövissä ja voi toimia prognostisena biomerkitsijänä.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26578682
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22863777/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27591049
SHARPIN interaktomi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28775156/
(11) RNF144A (2p25.1) UBCE7IP4, hUIP4. Omaa TM- domeenin
DNA-vaurio indusoi tämän geenin ilmenemisen. RNF144A tekee interaktion sytoplasmiseen DNA-PKcs, joka on DNA:sta riippuvan proteiinikinaasin katalyyttinen alayksikkö, ubikitinoi sen ja johtaa hajoitukseen. RNA144A edistää asianmukaista apoptoosivastetta DNA-vaurion aikana. Se katsotaan tuumorisuppressiiviseksi vaikutukseltaan tämän takia.RNA144A omaa TM-domeenin ja kuuluu täten niihin viiteen RBR- E3-ubikitiiniligaasiin joilla on hyvin konservoitunut TM-domeeni ja kyky assosioitua itseensä GxxxG-motiivin kautta. (Nämä viisi ovat RNF144A:n lisäksi: RNF144B, RNF19A/Dorfiini, RNF19B ja RNF219).E2 entsyymi sitoutuu RING1 domeeniin mutta ei Cys/His pitoisiin domeeneihin tässä RING1-IBR-RING2- rakenteessa.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24979766
PubMed lisätietoa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9781
(12) RNF144B (6p22.3), PIR2, IBRDC2, p53RFP, hA528A10.3.Omaa TM domeenin
P53RFP on p53:lla indusoituva RING-fingerproteiini. Se on kriittinen komponetti epiteliaaliseasa homeostaasissa ja moduloi keratinosyytin erilaistumista.PIR2/RNF144B ei ilmennä proteiinia normaaliendometriumissa, mutta kylläkin syöpäsolulinjoissa ja sentakia on mahdollinen endometriumsyövän biomerkitsijä (2018).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29724995
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12853982
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/255488
(13) RNF216 (7p22.1), CAHH, TRIAD3, ZIN, UBCE7IP1, U7I1.
Sytoplasminen proteiini, joka tekee interaktioita sinkkisormidomaaniensa välityksellä RIP-proteiiniin (reseptor-interacting -protein) ja asettuu samoihin kohtiin RIP -seriini-treoniinikinaasin kanssa. RNF216 pystyy inhiboimaan tällä RIP-interaktiollaan TNF-ja IL-1-indusoitua NF-kB-aktivaatiotietä.RNF216 toimii myös E3 ubikitiiniligaasina, jolla on merkitystä neuronaalisesa plastisuudessa. TRIAD3A:n neuronaalinen kohdeproteiini on Arc/Arc3.1 (”master regulator” of protein synthesis-dependent forms of synaptic plasticity). Arc tarkoittaa: ”Activity-regulated cytoskeletal-associated protein Arc/Arg3.1 whose expression is critical for synaptic plasticity and memory”.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24945773
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19690847
(14) RNF217, (6q22.31), OSTL, IBRDC1, C6orf172, dJ84N20.1. Omaa TM domeenin
Tämä RBR- proteiini voi tehdä interaktion HAX-1 antiapoptoottisen proteiinin kanssa ja siihen tarvitaan sen C-terminaalinen RING-motiivi. Jos RNF217 geeni joutuu deregulaatioon sillä voi olla osaa leukemogeneesissä. Etsittäessä syitä erääseen fuusiogeenin aiheuttamaan lapsuuden B-soluleukemiaan t(6;12)q23;13) havaittiin myös tämä uusi geeni OSTL (RNF217) , joka jakaa ensimmäisen exonin ja CpG-saarekkeen STL:n kanssa (ETV6 fuusiogeeni- lncRNAgeeni STL) , mutta OSTL transkriptio tapahtuu päinvastaiseen suuntaan. Ihmisen RNF217 /OSTL koodaa hyvin konservoitunutta RING finger proteiinia. Geeni osoittaa säädeltyä pleissausta B-solun kehityksessä ja sitä ilmenee useissa B-soluleukemialinjoissa, primäärissä kroonisssa myeloisessa leukemiassa, akuutissa myeloisessa leukemiassa normaalissa karyotyypissä ja T-ALL näytteissä. Tutkijat arvelevat että jotkut 6q aberraatiot voivat saattaa RNF217 ilmenemän deregulaatioon ja johtaa epätasapainoon apoptoosisignaloinnissa HAX-1:n välityksellä, mikä voi edistää leukemian kehitystä. (HAX-1= Hematopoietic cell specific protein 1 Associated protein X-1).https://www.researchgate.net/profile/Eric_Long/publication/230763883/figure/fig1/AS:203131741839376@1425441789828/Overview-of-the-KIR-family-of-inhibitory-red-and-activating-green-NK-cell-receptors.png
RNF217 omaa myös E3 ubikitiiniligaasifunktiota sytoplasmista NK-solun KIR-reseptorin 2DL4 reseptorialayksikköä kohtaan – RNF217 polyubikitinoi ja aiheuttaa degradaation tälle internalisoituneen tappajasolun Ig-kaltaiselle reseptorille. Täten TRIAD3A eli RNF217 on avainasemassa oleva negatiinen säätelijä 2DL4 -välitteiselle NF-kB signaloinnille, jonka varhaiseen endosomiin internalisoitunut 2DL4 aiheuttaa. TRIAD3A ei NK-soluissa vaikuttanut reseptorin pintailmenemää, internalisoitumista tai varhaissignalointia, mutta merkitsevästi vähensi reseptorin turnover prosessia ja vaimensi NF-kB aktivaatiota. 2DL4-endosytoosi on havaittu vitaaliksi, jotta stimuloituisi sytokiiniproduktio.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/154214
Muistiin 14 RBR proteiinista 8.6. 2018.
Yhteenveto TM-domeenin omaavista RBR- RNF proteiineuista ja nidien kaavat:
RNF jolla on TM
2.4. The RBR Family ( with TM domain)
The RBR family is characterized by the RBR signature, which consists of two RNFs linked by an in-between-ring (IBR) domain (Figure 3) [41].
While the N-terminal RNF (RING1 or N-RING) forms a canonical
cross-brace structure, the C-terminal RNF (RING2 or C-RING) has a
different tertiary structure, binding one metal ion [42].
This structural difference suggests that the two RNF domains are
functionally different. The IBR domain comprises two zinc-binding
structures in a C6HC configuration. It is established that
the RING1 domain is a central hub of the E3 Ub ligase activity. In some
cases, the IBR and RING2 are required for the correct E3 functions by
their role in mediating protein–protein interactions with E2 enzymes and
substrate proteins [41].
A large number of RBR proteins are found in eukaryotes from yeast to
humans that have a diverse range of biological functions, including
protein quality control, signaling, cell cycle and apoptosis [41].
Among the human RBR proteins, 5 proteins (Dorfin/RNF19A, RNF19B/IBRDC3,
RNF144A, RNA144B/IBRDC2/p53RFP and RNF217/IBRDC1) have hydrophobic
regions (Figure 3), but their membrane insertion sites have not yet been determined.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar