Klonaalinen anergia, adaptiivinen toleranssi ja E3 ubikitiiniligaasit

Learn more about Clonal anergy

Immune Tolerance Defects in Lupus

Ram Raj Singh, ... Julia Pinkhasov, in Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes (Eigth Edition), 2013

Anergian induktio        Induction of Anergy

Anergian induktio on lymfosytäärisen toleransssin toinen mekanismi ja siinä lymfosyytti  on funktionaalisesti reagoimaton  antigeenialtistuksen jälkeen, mutta pysyy elossa pitemmän aikaa funktionaalista vastetta antamattomassa tilassa, hyporesponsiivisenä.

T-soluanergiassa on  kaksi perusryhmää.
 Toinen on  kasvunpysähtymätilaan kuuluva  klonaali anergia ja toinen on adaptiivinen toleranssi eli in vivo anergia.  mikä on proliferaation ja effektorifunktioiden yleisinhibitiotilaa.

 T-solun  kaksisignaalisen  aktivaatio/ anergia-  mallin mukaan antigeeniä esittävillä APC-soluilla  on kyky tarjota T-soluille edellytyksiä antava  TCR-triggeröinti (1- signaali) ja ko-stimulatorinen (CD26/B7 välitteinen )  2-signaali.

 Kuitenkaan kaikilla APC-soluilla ei ole kykyä  varustaa T-soluja  molemmilla  tarvittavilla signaaleilla ja pelkän TCR- reseptorin kautta signaloituminen  indusoi  funktionaalisen  vastaamattomuuden eli kloonalisen anergian. Tällaista  voi tapahtua kahta tietä:  "Anergiatekijät" voivat suoraan estää  CD28-signaloinnin tai  kasvutekijöiden kautta tulee epäsuora vaikutus solusyklin progredioitumiseen ( esim IL-2 kautta) .

Jotkut tutkimukset ovat paremmin valaisseet  sitä solulle ominaista sisäistä ohjelmaa, joka  pystyy saamaan aikaan T-solu-anergian.  Anergian induktiofaasin aikana T-solujen epätäydellinen stimulaatio ( TCR-triggeröityminen ilman  ko-stimulusta)  johtaa  kalsiumin sisäänvirtauksen kautta muuntuneeseen geeninilmentymäohjelmaan, joka käsittää useiden E3 ubikitiiniligaasien  ylössäätymisen. Kun anergiset T-imusolut kohtaavat  antigeeniä esittäviä APC-soluja, intrasellulaariset signaloivat proteiinit  monoubikitinoituvat ja ne kohdennetaan lysosomaaliseen hajoitukseen.  Täten  vähentyy solun sisäinen signaloituminen ja myös anergisen T-solun ja APC-solun  välisen kontaktin vakaus, stabiilius)  heikkenee.

 Niitä ubikitiiniligaaseja, jotka osallistuvat T-soluanergiaan ovat

•  c-Cbl,
•  Cbl-b,
•  GRAIL, RNF 128
•  ITCH
•  Nedd4. 

Näiden ubikitiiniligaasien välinen  vuorovaikutus on osoittautunut T-soluanergiaa sääteleväksi.

• Anergy induction is another mechanism of lymphocyte tolerance, in which the lymphocyte is functionally unresponsive after antigen encounter but remains alive for extended periods in a hyporesponsive state.¹⁹ The basic types of T-cell anergy fall in two groups. One is the principally growth arrest state clonal anergy, and the other is adaptive tolerance or in vivo anergy, a generalized inhibition of proliferation and effector functions.²⁸ According to the two-signal model of T-cell activation versus anergy, the APCs having the ability to offer T cells the prerequisite triggering of TCRs (signal 1) and co-stimulation (CD28/B7; signal 2) induce T-cell activation. However, not all APCs have the ability to offer T cells both of these signals, and signaling through the TCR alone induces a state of functional unresponsiveness, or clonal anergy. This could happen via two pathways: One is the direct inhibition of CD28 signaling by “anergy factors,” and the other involves an indirect effect on cell cycle progression through growth factors such as interleukin-1 (IL-2).^29,30 Some studies have led to a better understanding of the cell-intrinsic program that establishes T-cell anergy. During the induction phase of anergy, “incomplete” stimulation of T cells (TCR triggering without co-stimulation) leads via calcium influx to an altered gene expression program that includes upregulation of several E3 ubiquitin ligases. When the anergic T cells contact APCs, intracellular signaling proteins are monoubiquitinated and targeted for lysosomal degradation, thus decreasing intracellular signaling and also resulting in decreased stability of the T cell–APC contact.³¹ Ubiquitin ligases that have been implicated in T-cell anergy are c-Cbl, Cbl-b, GRAIL, ITCH, and Nedd4.³² Interplay of these ubiquitin ligases has been shown to regulate T-cell anergy.