Deubikitinasien osuus proteiinien kvaliteettikotnrollissa

Deubikitinaasien osuus

Substraatin diskriminaatioperiaate endoplasmisen retikulumin (ER) hajoittamistyön ja ER:stä poistamisen aikana proteiinin kvaliteettikontrollissa (EQDC)

Tämä artikkeli valottaa deubikitinaasien osuutta tässä ubikitiiniä käsittelevien entsyymien monipuolisessa verkostossa. Ubikitiinin liittäminen erilaisin tavoin proteiiniin ja ubikitiinion erilaisilla tavoilla poistaminen on dynaaminen tapahtuma ja sen fysiologisena tarkoituksena on hienosäätää ja ajoittaa nopea laaja, monipuolinen proteiinihomeostaasin ylläpito. Deubikitinaasien merkitystä alettiin havaita allaolevan artikkelin kertomalla tavalla. (97) Zhang et al., 2013

Z.R. Zhang, J.S. Bonifacino, R.S. Hegde

Deubiquitinases sharpen substrate discrimination during membrane protein degradation from the ER Cell, 154 (2013), pp. 609-622

ArticleDownload PDFCrossRefView Record in Scopus

https://ac.els-cdn.com/S0092867413007770/1-s2.0-S0092867413007770-main.pdf?_tid=3e4566f3-e838-4b5f-bdb8-28fd6312494f&acdnat=1529323738_0b8e014a275dd59b717c8a42bd836ea3

Deubikitinaasit

Vastasyntyneet kalvoproteiinit joutuvat ubikitiiniligasikompelksien tarkisteluun ja niiden jatkokohtalo arvioidaan: hajoitetaanko heti vai ei. Ei ole tarkoin tiedetty, millä mekanismilla substraatti-ligaasi interaktion kohtalaisen vähäiset erot konvertoituvat lopullisiin ubikitinaatiopäätöksiin. Tiedemiehet rekonstruoivat liposomeissa kalvoproteiinin tunnistuksen ja ubikitinaation ja he käyttivät virusvälitteisestä hajoitustiestä saatuja puhdistettuja komponentteja. He havaitsivat, että kalvossa tapahtuvat substraatti-ligaasi interaktiot vaikuttivat suoraan ubikitiinin liittymisen prosessiivisuutteen polyubikitinaatiota moduloiden. Odottamatonta oli, että erilaiset prosessiivisuudet eivät yksinään pystyneet selvittämään soluviljelmän hajoitettujen ja hajoittamattomien proteiinien erilaisia kohtaloita. Sekä tietokoneanalyysit että kokeelliset analyysit tunnistivat jatkuvana tapahtuvan deubikitinaation( ubikitiinin poiston) olevan edellytys substraatin maksimaalisessa arvioivassa erottelussa. Deubikitinaasit vähentävät polyubikitiinin pysymisaikaa mieluummin niistä proteiineista (susbtraateista), jotka nopeammin irtoavat ligaasista. Tämä selittää, miksi pienet erot substraatti-ligaasi-interaktioissa voivat vahvistua suuriksi eroiksi hajoitusverkostossa. Nämä tulokset antavat abstraktista kehiötä substraatin diskriminointiin proteiinin laadun kontrollissa.

• Deubiquitinases

• Newly synthesized membrane proteins are queried by ubiquitin ligase complexes and triaged betweendegradative and nondegradative fates. The mechanisms that convert modest differences in substrateligase interactions into decisive outcomes of ubiquitination are not well understood. Here, we reconstitute membrane protein recognition and ubiquitination in liposomes using purified components from a viral-mediated degradation pathway. We find that substrate-ligase interactions in themembrane directly influence processivity of ubiquitin attachment to modulate polyubiquitination.
• Unexpectedly, differential processivity alone could not explain the differential fates in cultured cells of degraded and nondegraded clients. Both computational and experimental analyses identified continuous deubiquitination as a prerequisite for maximal substrate discrimination.
• Deubiquitinases reduce polyubiquitin dwell times preferentially on clients that dissociate more rapidly from the ligase. This explains how small differences in substrate-ligase interaction can be amplified into larger differencesin net degradation. These results provide a conceptual framework for substrate discrimination during membrane protein quality control.