SOLUSYKLI: JAK/STAT signalointitiestä (Duodecim 2003) , aktivoidun STAT:in estäjä PIAS , MIZ- tyyppinen sinkkisormiproteiini (ZMIZ)

fredag 24 maj 2019

JAK/STAT signalointitiestä (Duodecim 2003) , aktivoidun STAT:in estäjä PIAS , MIZ- tyyppinen sinkkisormiproteiini (ZMIZ)

https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2003/8/duo93535
--
Kaikkien (artikkelissa mainittujen sytokiinien) reseptoreiden aktivaatiomekanismi on kuitenkin samankaltainen:
sytokiinin sitoutuminen reseptorin solunulkoiseen osaan aikaansaa ketjujen pariutumisen ja johtaa reseptoriin kiinnittyneiden JAK-tyrosiinikinaasien (Janus-kinaasien) JAK1–3:n ja TYK2:n aktivaatioon ja useiden signaalinvälitykseen erikoistuneiden proteiinien fosforylaatioon ja muutoksiin mm. DNA-synteesissä ja geeninluennassa (Levy ja Darnell 2002, O'Shea ym. 2002).

STAT-transkriptiotekijät (signal transducer and activator of transcription) toimivat sytokiinien aikaansaaman geenivasteen keskeisinä välittäjinä.

Janus-kinaasit fosforyloivat STAT-tekijät, mikä johtaa näiden tekijöiden kulkeutumiseen tumaan ja kiinnittymiseen sytokiiniresponsiivisten geenien promoottorialueelle.

STAT-perheeseen kuuluu seitsemän proteiinia, joiden spesifinen aktivaatio eri reseptoreiden vaikutuksesta osaltaan määrää spesifisyyden muodostumista sytokiinisignaloinnissa.

Tulokset JAK- ja STAT-geenien inaktivaatioista ovat selvittäneet näiden proteiinien biologisia tehtäviä (O'Shea ym. 2002).

Esimerkiksi mutaatiot JAK3-kinaasissa tai sitä aktivoivassa reseptoriketjussa aiheuttavat vaikean immuunipuutoksen (SCID), jota luonnehtii lymfosyyttien kehityshäiriö.

IFN-g aktivoi Stat1:n, ja Stat1 ^-/- -hiiret ovat fenotyypiltään lähes identtisiä IFN-poistogeenisten hiirten kanssa, ja niiden immuunipuolustus virusinfektioita kohtaan on huomattavasti heikentynyt.

Sytokiinisignaloinnin tulee olla tarkan säätelyn ohjaamaa, ja viime aikoina onkin löydetty useita säätelymekanismeja (Levy ja Darnell 2002, O'Shea ym. 2002).

Tyrosiinifosfataasit säätelevät JAK/STAT-signalointia.

Myös sytokiinien indusoimat SOCS-proteiinit (supressor of cytokine signalling) estävät JAK-aktivaatiota suoran proteiini-interaktion välityksellä ja stimuloimalla aktivoituneen Janus-kinaasin ubikitinaatiota ja proteosomaalista hajotusta (O'Shea ym. 2002, Ungureanu ym. 2002). Proteiinin hajotus voikin toimia solun viimeisenä suojamekanismina yliaktiivisen JAK:n aiheuttamaa solutransformaatiota vastaan.

Kaikilla Janus-kinaaseilla on tyypillisen tyrosiinikinaasiosan lisäksi katalyyttisesti inaktiivinen nk. pseudokinaasiosa, jonka on osoitettu säätelevän JAK-aktivaatiota sekä positiivisesti että negatiivisesti (O'Shea ym. 2002, Saharinen ym. 2003). Tämän säätelymekanismin tarkka selvittäminen edellyttää Janus-kinaasien kolmiulotteisen rakenteen tuntemusta, joka onkin tätä nykyä yksi sytokiinitutkimuksen tärkeä tavoite.

Muita keskeisiä tutkimusalueita ovat STAT-välitteisten geenivasteiden molekyylitason säätelymekanismit.

PIAS-proteiinien (protein inhibitor of activated STAT) on osoitettu estävän STAT-signalointia. PIAS-proteiinit säätelevät myös muita transkriptiotekijöitä, etenkin steroidireseptoreita, ja toimivat SUMO-ligaaseina (small ubiquitin related modifier), mutta sumoylaation mahdollista osuutta STAT-vasteiden säätelyssä ei vielä tunneta.

Otan nämä 6 geeniå erikseen seuraavissa otsikoissa: