USP2 (11q23.2), DUB perheen deubikitinaasi USP-alaryhmästä

USP2

• LÄHDE1:  PubMed Gene: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9099

Tämä USP2-proteiini tarvitaan TNFalfa-indusoimaan NfkB-signalointiin. Tämä USP2 deubikitinoipolyubikitinoituja kohdeproteiineja kuten rasvahapposyntaasia (FAS), MDM2 , MDM4/MDMX ja sykliiniD1 proteiineja.

MDM2 ja MDM4/MDMX ovat p53 ( genomin suojelijageenin ) koodaaman proteiinin tuumorisupressorin,negatiivisia regulaattoreita. Sykliiniä D1 tarvitaan solusyklin G1/S- transitiovaiheessa. USP2 geenillä on todettu monia vaihtoehtoisesti pleissautuneita transkriptivariantteja ja ne koodaavat erilaisia isoformeja.

• Also known as USP9; UBP41
• Summary This gene encodes a member of the family of de-ubiquitinating enzymes, which belongs to the peptidase C19 superfamily. The encoded protein is a ubiquitin-specific protease which is required for TNF-alpha (tumor necrosis factor alpha) -induced NF-kB (nuclear factor kB) signaling. This protein deubiquitinates polyubiquitinated target proteins such as fatty acid synthase, murine double minute 2 (MDM2), MDM4/MDMx and cyclin D1. MDM2 and MDM4 are negative regulators of the p53 tumor suppressor and cyclin D1 is required for cell cycle G1/S transition. Multiple alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms have been identified. [provided by RefSeq, Aug 2011]

Kommentti: Terminologiaa näissä lähdeartikkeleissa

TNF-alpha (tumor necrosis factor alpha), sytokiini, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4790

NF-kB3 (nuclear factor kB): Subunits:

RELB https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5971

REL, c-https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5970

RELA. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5966

NF-kB1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4790

FASN /17q25.39 Fatty acid synthase https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2194

MDM2, HDMX, murine double minute 2, E3 ubiquitin ligaseRanBP2-type ZNF (12q15) RanBP2 type ZNF, p53 binding protein-. Degrades p 53.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4193

MDM4/MDMx, HDMX (1q32.1) MRP1, ADMX.Nuclear protein. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4194

Inhibits p53 by binding its transcriptional activation domain.

Cyclin D1 CCND1 (11q13.1) regulatory subunit of CDK4 or 6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/595

Cell cycle G1/S transition

p53 tumor suppressor, The Guardian of genome. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7157

• LÄHDE 2: https://link.springer.com/article/10.1007/s12013-013-9635-3

USP2 säätelee p53 aktiivisuutta ja soluvasteita DNA-vauriolle. p53 omaa nimen ”Genomin suojelija”.

Lisäterminologiaa:

USP7 (16p13.2), HAUSP, TEF1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7874

USP2a, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26250800

Isoform USP2a, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_004196.4

cisplatin ( lääke)

paclitaxel (lääke)

Suomennosta:

USP2 on sellainen DUB perheen jäsen, jolla on onkogeenisiä ominaisuuksia ja se säätelee rasvahapposyntaasin entsyymin solutasoja prostatasoluissa.

Edelleen: USP2:n yli-ilmenemä aiheuttaa apoptoosiresistenttisyyttä kemoterapeuttisia lääkkeitä kohtaan ( Esimerkkinä cisplatin ja paclitaxel prostatan epiteliaalisissa soluissa)

On osoitettu USP2:n säätelevän solusyklin tarkistuskohtien p53-tietä, koska se deubikitinoi p53-spesifisen E3-ligaasin Mdm2.

USP2-DUB osoittautuu olevan erinomaisen tarkasti selektiivinen juuri ubikitiiniE3 ligaasia Mdm2:ta kohtaan toisin kuin USP7, joka pystyy kohdentamaan deubikitinaation sekä p53-että Mdm2-proteiiniin.

Tosin vielä artikkelin kirjoittamishetkellä ei oltu ehdittu karakterisoida tarkemmin USP2:n osuutta Mdm2:n säätelyssä DNA-vaurion aikana.

Myös MDMx, Mdm2.n kaltainen proteiini eri kromosomsita on myös USP2a substraatti ja partneri. USP2a on toinen USP2:n isoformeista ihmissoluissa. Mdmx:n deubikitinaatio vaatii juuri USP2a-isoformin katalyyttisen aktiivisuuden.

Näiden havaintojen mukaan USP2-depleetio (poisto) aiheuttaa Mdmx-epävakauden ja johtaa Mdmx:n solupitoisuuksien laskuun. Kemoterapeutika cisplatin säätelee sekä USP2a- että Mdmx- pitoisuuksia ja lisäksi USP2a:n depleetio herkistää testikulaarikarsinomasolut cisplatiinille viitaten siihen, että USP2:n farmakologinen estäminen voi johtaa antituumorivaikutuksiin.

• (Deubiquitylating enzymes (DUBs) and DNA Damage Response Pathways)

• USP2 Regulates p53 Activity and Cellular Responses to DNA Damage
• USP2 is a DUB with oncogenic properties that regulates cellular levels of fatty acid synthase (FAS) in prostate cells.
• Furthermore, USP2 over-expression confers resistance to apoptosis induced by chemotherapeutic agents such as cisplatin and paclitaxel in prostate epithelial cells [80].
• By virtue of its activity to deubiquitylate the p53 E3 ligase Mdm2, USP2 has been demonstrated to regulate the p53 checkpoint pathway. However, unlike USP7 that is able to target both p53 and Mdm2 (see below), USP2 shows exquisite selectivity towards Mdm2 [81].
• Unfortunately, the role played by USP2 in regulating Mdm2 activity under DNA damage conditions has not been described and remains to be characterised.
• The Mdm2-related protein Mdmx is also a substrate and a partner for USP2a, one of the two USP2 isoforms in human cells, with USP2a catalytic activity being required for Mdmx deubiquitylation.
• In accord with these findings, USP2a depletion causes destabilisation of Mdmx and results in decreased cellular Mdmx levels [82]. The chemotherapeutic agent cisplatin regulates both USP2a and Mdmx levels, and moreover, USP2a depletion sensitises testicularcarcinoma cells to cisplatin, suggesting that USP2 pharmacologic inhibition may lead to anti-tumour activity [82]. 
  
  
  Muistiin lähdeartikkeleista 1.7. 2018 .