USP5 pleissaus tärkeä gliomageneesissä. PTBP1 ja nukleaariset heterogeeniset RNA proteiinilajit

1. Mol Carcinog. 2012 Nov;51(11):895-906. doi: 10.1002/mc.20859. Epub 2011 Oct 4. PTBP1-dependent regulation of USP5 alternative RNA splicing plays a role in glioblastoma tumorigenesis.
   Production of the USP5 isoform 2 was strongly correlated with PTBP1 expression in glioblastoma tumor samples and cell lines.Abstract
   

On arveltu poikkeavalla pleissauksella olevan pääosaa tumorigeneesissä. Sen osoittamisella on kuitenkin rajansa genomilaajuiseen menetelmään perustuvista lähestymistavoista saatujen tietojen kompleksisuuden takia. Tässä artikkelissa tutkijat kuvaavat, miten pleissausta suorittaevien tekijöiden spesifisillä vertailuilla ja käyttäen sekä tuumori- että solulinja tietuevalikoimia voitaneen helpommin tunnistaa fysiologisesti relevantteja tuumorispesifisiä pleissaustapahtumia. Määritetyn PTBPI pitoisuuden sisältävistä glioblastomatuumorinäytteistä johdetut exonikirjon Affymetrix-tiedot verrattiin U251 GBM soluista (PTBP1 knock down + ja - ) saatuihin tietoihin. Tästä vertailusta saatiin toisiaan kattavia geenisettejä, jotka käsittivät vain pienen fraktion jokaisesta datasetistä. Tunnistettiin uusi GBM-spesifinen pleissaustapahtuma, joka sisälsi USP5-geenin. Tämä johti jatkotutkimuksiin sen osuudesta tumorigeneesiin. USP5 geeni kehkeyttää Gliomassa lyhemmän isoformin 2 tunnistamlalla 5´ pleissauskohdan exoni-15:n alueella. Isoformi 2:n tuotanto korreloi vahvasti PTBP1- ilmentymään GBM-tuumorinäytteissä ja solulinjoissa. Pleissautumisen säätely oli johdonmukaista intronisen PTBP1-sitoutumiskohdan ilmetessä ja saattoi moduloitua isoformi-2:n pleissauskohdan antisense kohdennuksella, mistä pakottui isoformi1:n ilmentymä GBM soluissa. Pakotettu USP5 isoformi1:n ilmentymä kahdessa GBM-solulinjassa esti solukasvua ja migraatiota , mikä viittasi USP5:n pleissaustapahtuman tärkeään osuuteen gliomageneesissä. Tulokset tukevat käsitystä poikkeavan RNA-pleissauksen osuudesta tumorigeneesiin ja ehkä suhteellisen harvalukuiset geenit ovat aiheuttamassa tumorigeneesin.

• Aberrant RNA splicing is thought to play a key role in tumorigenesis. The assessment of its specific contributions is limited by the complexity of information derived from genome-wide array-based approaches. We describe how performing splicing factor-specific comparisons using both tumor and cell line data sets may more readily identify physiologically relevant tumor-specific splicing events. Affymetrix exon array data derived from glioblastoma (GBM) tumor samples with defined polypyrimidine tract-binding protein 1 (PTBP1) levels were compared with data from U251 GBM cells with and without PTBP1 knockdown. This comparison yielded overlapping gene sets that comprised only a minor fraction of each data set. The identification of a novel GBM-specific splicing event involving the USP5 gene led us to further examine its role in tumorigenesis. In GBM, USP5 generates a shorter isoform 2 through recognition of a 5' splice site within exon 15. Production of the USP5 isoform 2 was strongly correlated with PTBP1 expression in GBM tumor samples and cell lines. Splicing regulation was consistent with the presence of an intronic PTBP1 binding site and could be modulated through antisense targeting of the isoform 2 splice site to force expression of isoform 1 in GBM cells. The forced expression of USP5 isoform 1 in two GBM cell lines inhibited cell growth and migration, implying an important role for USP5 splicing in gliomagenesis. These results support a role for aberrant RNA splicing in tumorigenesis and suggest that changes in relatively few genes may be sufficient to drive the process.
  
  
• Terminologia:

PTBP1 = polypyrimidine tract-binding protein https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5725

Suomennosta: PTBP1 omaa myös nimiä PTB, PTB2, PTB3, PTB4, pPTB HNRP1, PTB-1, PTB-T, HNRNPI, HNRNP-I.

Tämä geeni kuuluu alaperheeseen, jossa on yleisesti ilmeneviä heterogeenisiä tumaperäisiä eli nukleaarisia ribonukleoproteiineja (hnRNP-laatuja). Nämä hnRNP proteiinit ovat RNA:ta sitovia ja ne muodostavat kompleksin heterogeenisen nukleaarisen RNA:n kanssa (hnRNA) . Nämä proteiinit ovat assosioituneena tumassa preRNA:n kanssa ja niillä näyttää olevan vaikutusta pre-RNA:n prosessoitumiseen ja muihin mRNA- metabolian ja kuljetuksen aspekteihin. Kaiken hnRNP-joukon esiintyessä tumassa joitain näyttää sukkuloivan tuman ja sytoplasman välilläkin. HnRNP-proteiineilla on selvästi erilaiset nukleiinihappoja sitovat ominaisuudet.Tämän geenin koodaama proteiini omaa neljä quasi-RNA-tunnistusmotiivi (RRM)-domeenia. Tämä proteiini PTBP1 sitoutuu intronin polypyrimidiinialueisiin, jotka vaativat pre-mRNA pleissauksen ja vaikuttaa ubikitiiniproteosomitien kautta tapahtuvalla proteiinin hajoittamisella. PTBP1 saattaa myös edistää U2 snRNP:n sitoutumista pre-mRNA:han. PTBP1 proteiini lokalisoituu nukleoplasmaan ja sitä löytyy myös perinukleaarisissa rakenteissa. Sillä on alternatiivisesti pleissautuneita variantteja ja ne koodaavat eri isoformeja. Geeniä ilmenee plasentassa, luuytimessä ja 25 muussa kudoksessa.

• PTB; PTB2; PTB3; PTB4; pPTB; HNRPI; PTB-1; PTB-T; HNRNPI; HNRNP-I Summary This gene belongs to the subfamily of ubiquitously expressed heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hnRNPs). The hnRNPs are RNA-binding proteins and they complex with heterogeneous nuclear RNA (hnRNA). These proteins are associated with pre-mRNAs in the nucleus and appear to influence pre-mRNA processing and other aspects of mRNA metabolism and transport. While all of the hnRNPs are present in the nucleus, some seem to shuttle between the nucleus and the cytoplasm. The hnRNP proteins have distinct nucleic acid binding properties. The protein encoded by this gene has four repeats of quasi-RNA recognition motif (RRM) domains that bind RNAs. This protein binds to the intronic polypyrimidine tracts that requires pre-mRNA splicing and acts via the protein degradation ubiquitin-proteasome pathway. It may also promote the binding of U2 snRNP to pre-mRNAs. This protein is localized in the nucleoplasm and it is also detected in the perinucleolar structure. Alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms have been described. [provided by RefSeq, Jul 2008] Expression Ubiquitous expression in placenta (RPKM 42.6), bone marrow (RPKM 39.6) and 25 other tissues See more

• Biochem Soc Trans. 2016 Aug 15;44(4):1058-65. doi: 10.1042/BST20160080.Functional interactions between polypyrimidine tract binding protein and PRI peptide ligand containing proteins. Coelho MB¹, Ascher DB et al. Abstract

(Suomennosta) Polypyrimidiinikohtaan sitoutuva proteiini (PTBP1) on heterogeeninen nukleaarinen ribonukleoproteiini (hnRNP), jolla on osaa useimpien pre-mRNA:n ja mRNA:n elinsyklissä tumassa ja sytoplasmassa. PTBP1 omaa neljä RRM-perheen RNA:ta sitovaa domeenia. (RMM on RNA:n -tunnistusmotiivin omaava perhe).

Dorsaalipinnallaan RRM2 voi tehdä interaktion proteiineihin, joilla on lyhyitä petidiligandeja , jotka tunnetaan PTB-RRM2-interaktiomotiiveina (PRI- motiivit). Alunperin niitä löytyi proteiinista Raver 1. Tässä artikkelin työssä tutkijat esittävät saatua tietoa PTB interaktioista RNA:n kanssa ja PRI-motiivin sisältävien erilaisten proteiinien aknssa.

• Polypyrimidine tract binding protein (PTBP1) is a heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) that plays roles in most stages of the life-cycle of pre-mRNA and mRNAs in the nucleus and cytoplasm. PTBP1 has four RNA binding domains of the RNA recognition motif (RRM) family, each of which can bind to pyrimidine motifs. In addition, RRM2 can interact via its dorsal surface with proteins containing short peptide ligands known as PTB RRM2 interacting (PRI) motifs, originally found in the protein Raver1. Here we review our recent progress in understanding the interactions of PTB with RNA and with various proteins containing PRI ligands. KEYWORDS: Matrin3; PTB; RNA; alternative splicing; heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP); polypyrimidine tract binding protein

Mitenkähön ne intronit sitten hajoavat proteasomaalisen silppurin järjestelmällä tumaoloissa pleissauksen myöhäisvaiheessa?

ja varsinaisen mRNA:n valvonta. 

Löysin tuoreen artikkelin  josa selvitetään NMD, nonsense mediated mRNA decay, mRNA surveillance mechanism (  mRNA:n valvontajärjetelmä)

http://www.biochemsoctrans.org/content/ppbiost/early/2018/03/28/BST20170427.full.pdf