Sirtuiinit ja Notch. SIRT1 deasetyloi ja destabilisoi NICD.

• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12685
  

• Sirtuins at the crossroads of stemness, aging, and cancer

• Carol O'Callaghan , Athanassios Vassilopoulos

• First published: 10 October 2017 https://doi.org/10.1111/acel.12685
  
  

Sirtuiinit kantasolun signalointiteissä 

Notch 

 

Notch-ligandit ja reseptorit ovat transmembraanisia ( solukalvossa sijaitsevia)  proteiineja, jotka välittävät kontaktiriippuvaa solu-solu-signalointia sitoutumalla vastakkaisen solun solukalvolla olevaan ligandiinsa (tai vastareseptoriinsa, esim Delta tai Serrata)
 Ligandin sitoutuminen  Notchiin  aiheuttaa pienen solunsisäisen Notch-pätkän  NICD  pilkkoutumisen ja tumaan siirtymisen ja siellä se aktivoi kohdegeenejä ( Notchin vastegeenejä)  toimien transkriptiofaktorina. 

Tämän erittäin nopean  Notch-signaloinnin aktiivisuuden tiedetään säätyvän Notch-tien usean komponentin,. myös itse Notchin, epigeneettisen kontrollin kautta. 

Vaikka ei ole kuvattu kantasolun Notch- signaloinnista mitään erityistä  tehtävää sirtuiineille, kuitenkin SIRT1 erityisesti pystyy  säätelemään Notch-tien komponenttien aktiivisuutta. Todellakin SIRT1 näyttää olevan sekä suora että epäsuora Notch-signaloinnin negatiivinen säätelijä, erityisesti endoteelisoluissa, joihin nykyinen tutkimus on keskittynyt.

 SIRT1 säätelee suoraan Notch1-proteiinia deasetyloimalla konservoituneita lysiinejä NICD.stä Tällöin Notch 1 destabilisoituu ja tämä   näyttää rajoittavan Notch-signalointia endoteelisoluissa  (Guarani et al. 2011). 

SIRT1 myös inhiboi epäsuoraan Notch-tien signalointia histoni  H4K16-deasetylaatioaktiivisuudellaan.

SIRT1 ja lysiinidemetylaasui 1A (LSD1) tekevät suoran interaktion ja toimivat konservoidusti yhteistyössä H4K16 deasetylaatiossa ja H3K4-demetylaatiossa vaimentaen  Notch kohdegeenejä.

• Notch

• Notch ligands and receptors are transmembrane proteins that mediate cell contact‐dependent signaling. Ligand binding causes cleavage and nuclear translocation of the Notch intracellular domain (NICD) where it activates transcription of target genes. Notch signaling activity is known to be regulated by epigenetic control of several components of the Notch pathway, including Notch itself.

• Although a role for sirtuins in Notch signaling in stem cells has not been described, SIRT1 in particular is capable of regulating the activity of components of the Notch pathway. In fact, SIRT1 appears to be both a direct and indirect negative regulator of Notch signaling, particularly in endothelial cells where research has focused to date. SIRT1 directly regulates Notch1 by deacetylating conserved lysines in the NICD. This destabilizes Notch1 and has been shown to limit Notch signaling in endothelial cells (Guarani et al., 2011). SIRT1 also inhibits Notch pathway signaling indirectly via its H4K16 deacetylation activity. SIRT1 and lysine demethylase 1A (LSD1) interact directly and play conserved and concerted roles in H4K16 deacetylation and H3K4 demethylation to repress Notch target genes (Mulligan et al., 2011).

Syöpäsoluyhteyksissä on havaittu muita sirtuiiniperheen jäseniä säätelemässä Notch-signaaliteitä.

SIRT3 vaimentaa sekä NOTCH1 mRNA:n että -proteiinin ilmenemää mahasyöpäsoluissa. Tähän inhibitioon assosioitui alentunut proliferaatio ja klooninmuodostus (Wang et al. 2015).

On havaittu, että myös SIRT6 säätää alas NOTCH3 mRNA- ja proteiinitasoja ja siten inhiboi ovariaali.ca solujen proliferaatiota.

• Other members of the sirtuin family have been found to regulate Notch signaling pathways in the context of cancer cells. SIRT3 suppresses both mRNA and protein expression of NOTCH1 in gastric cancer cells. This inhibition was associated with decreased proliferation and colony formation (Wang et al., 2015).

• Similarly, SIRT6 has been shown to inhibit proliferation of ovarian cancer cells by downregulating NOTCH3 mRNA and protein levels (Zhang et al., 2015).