(3) Seitsemän sirtuiinin merkityksestä Genomin säätelijäsirtuiinit -1,-2,-6 ja- 7 (Vaquero 2014)

(3) Sirtuiinit ja genomin vakaus (suomennosta)  Sirtuins in genome stability (Sivu 1746)

LÄHDE: (suomennosta) 

https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/febs.13053

Varhaiseukaryooteista asti sirtuiinit ovat vahvasti osallistuneet pitämään yllä stressin aikaista genomista vakautta. Sirtuiinit ovat todellakin -  mahdollisesti ikivanhan alkuperänsä takia - kirjaimellisesti katsoen pääteitten risteyksessä kontrolloimassa stressivastetta ja genomista stabilitettia.  Imettäväisissä tiedetään eräiden sirtuiinien osallistuvan genomisen vakauden ylläpitoon suoraan kromatiinisäätelyllä ja näitä ovat SIRT 1,-2,-6,-7 ja vähemmässä määrin myös SIRT 3.

Mainitut sirtuiinit ovat monin tavoin mielenkiintoisia. Ensinnäkin nämä sirtuiinit auttavat säätelemään ja suojaamaan genomista organisoitumista, koska niillä on kriittinen osa solusyklin kontrollissa, kromatiinirakenteen dynamiikassa ja perustavan heterokromatiinin (CH) ylläpidossa. 

Toiseksi ne osallistuvat DNA-vaurion signalointiin ja korjaukseen eri tasoilla ja ovat ratkaisevia solukohtalon määräytymisessä. Enintä osallistumista DNA:n korjaukseen tiedetään olevan SIRT1 ja SIRT6- sirtuiineilla.

 Lopuksi sirtuiinit ovat monissa stressivaste-teissä ylimpiä geeni-ilmentymän säätelijöitä. Geenin transkriptiota ne säätelevät kolmitasoisesti. (1) suoralla kromatiinin ydinhistonitunnusten deasetylaatiolla , (2) moduloimalla jälejlläolevaa kromatiinikoneistoa kuten entsyymeitä ( esim HMT ja HAT) tai struktuurifaktoreita,  ja säätelemällä transkriptiotekijöiden funktiota moduloimalla niiden sitoutumiskykyä, stabiliteettia tai transkriptioaktiivisuutta.

• Since early eukaryotes sirtuins have strongly contributed to maintaining genomic stability under stress 21, 25-28. In fact, and probably due to their ancient origin, sirtuins are literally at the crossroads of the major pathways that control stress response and genome stability. The mammalian sirtuins known to participate in genome stability maintenance directly through chromatin regulation are SIRT1, 2, 6, 7 and, to a lesser extent, SIRT3. They are interesting for various reasons. First, these sirtuins help regulate and protect genomic organization through critical roles in cell cycle control, chromatin structure dynamics and constitutive heterochromatin (CH) maintenance 21, 29-33. Second, they participate in signaling and repair of DNA damage at different levels and are crucial for determining cell fate 19, 31, 34-50. The sirtuins known to have the greatest involvement in DNA repair are SIRT1 and SIRT6. Finally, sirtuins are paramount in regulating gene expression in multiple pathways for stress response. They regulate gene transcription at three levels: direct deacetylation of core histone marks in chromatin 28, 51, 52; modulation of the remaining chromatin machinery such as enzymes (e.g. HMTs and HATs) or structural factors (e.g. H1) 20, 27, 32, 53-58; and regulation of transcription factor function via modulation of the binding ability, stability or transcriptional activity of these factors 50.

Tällä tavalla sirtuiinit avustavat säätämään stressin useiden pääsäätelijöiden stressivasteen ilmenemisohjelmia. Tällaisia stressin mestarisäätelijöitä ovat transkriptiotekijät NF-kB, p53, HIF 1alfa, FOXOt, E2F1, PGC-1alfa ja HSF-1.

Niissä olosuhteissa ja stressin ylittäessä tietyn keston tai intensiteettikynnyksen oli mielenkiintoista eräiden sirtuiinien kuten SIRT1:n ja ehkä SIRT6 :n edistämän fakultatiivisen heterokromatiinin (FH) muodostuminen näissä spesifisissä geeneissä. Kun fakultatiivinen heterokromatiini oli muodostunut , nämä alueet saattoivat pysyä epigeneettisesti hiljennettyinä tiiviistyneessä struktuurissa, kunnes stressi alkaa vähentyä.

Sirtuiinin ilmenemä taas vuorostaan on tiukasti säätynyt erilaisilla transkriptiotekijöillä, joista usea osallistuu sirtuiinien säätelylliseen takaisinsyöttöön.

• Hence, sirtuins help regulate the stress response expression programs of numerous master regulators of stress, such as the transcription factors nuclear factor‐κB (NF‐κB), p53, HIF‐1α, FOXOs, E2F1, PGC‐1α and HSF1 30, 59-63. Interestingly, under these conditions, and when the stress crosses a certain threshold of duration or intensity, some sirtuins, including SIRT1 and probably SIRT6, promote formation of facultative heterochromatin (FH) in these specific genes 27, 28, 64, 65. Thus, once formed, these regions might be kept epigenetically silenced in the compacted structure until the stress wanes. 
  In turn, sirtuin expression is tightly regulated by different transcription factors, several of which participate with the sirtuins in regulatory feedback.

(4) jatkuu