Sirtuiini SIRT5

LÄHDE:

Biochem Biophys Res Commun. 2018 Jun 22. pii: S0006-291X(18)31385-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.06.073. [Epub ahead of print]

Tissue distribution, subcellular localization, and enzymatic activity analysis of human SIRT5 isoforms.

Du Y¹, Hu H², Hua C², Du K², Wei T³. Abstract (Suomennosta)

SIRT5 on yksi seitsemästä imettäväissirtuiinista ja ne ovat NAD+ koentsyymistä ( eräs B-vitamiinijohannainen)  riippuvaisia etikkahapon poistajia eli deasetylaaseja. Ihmisessä SIRT5-geeni koodaa neljää SIRT5-isoformia nimittäin  SIRT5 isoformit 1-4. Aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet selvittämään isoformia 1. Muiden solusijainti, aktiivisuus ja kudosjakauma ovat  pysyneet epäselvinä.  Tässä artikkelissaan  tutkijat kirjoittavat, että  he havaitsivat SIRT5-  isoformien 1-3 sijaitsevan  mitokondriassa ja SIRT5 isoformi 4 sijoittautui pääasiassa sytoplasmaan. Isoformiin 1 verrattuna isoformeilla 2-4 on  vain vähän deasetyloivaa ominaisuutta. Vaikka oli helposti havaittavissa  kaikkien viiden SIRT-isoformin koodaavaa DNA:ta  monissa kudoksissa (EST tietueitten perusteella), kuitenkin vain harvoin  oli havaittu  isoformeja 2-4 ihmisen solulinjoista. Kaikenkaikkiaan nämä tutkijat  tutkivat  perinpohjin neljä     ihmisen SIRT5- isoformia. AVAINSANOJA: Asetylaatio, asylaasi; malonylaatio, suksinylaatio, proteiini-isoformi, sirtuiini, SIRT5

• SIRT5 is one of the seven mammalian sirtuins which are NAD⁺-dependent deacylases. In human beings, SIRT5 gene encodes for four SIRT5 protein isoforms, namely SIRT5^iso1, SIRT5^iso2, SIRT5^iso3, and SIRT5^iso4. Previous studies have focused mostly on SIRT5^iso1. Characteristics regarding localization, activity and tissue distribution of the other three SIRT5 isoforms remain unclear. In the present study, we characterized these properties of these SIRT5 isoforms. We found that SIRT5^iso1-3 were mitochondria-localized, while SIRT5^iso4 localized mainly in cytoplasm. SIRT5^iso2-4 had little deacylase activity comparing with SIRT5^iso1. Although cDNAs of all SIRT5 isoforms were readily detected in multiply tissues according to EST database, proteins of SIRT5^iso2-4 were seldom observed in human cell lines. Altogether, we dissected the four isoforms of human SIRT5 protein.
• KEYWORDS: Acetylation; Acylase; Malonylation; Protein isoform; SIRT5; Sirtuins; Succinylation 
• PMID: 29932920 DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.06.073

MITÄ SIRT5-SIRTUIINI TEKEE?
LÄHDE_

Crit Rev Biochem Mol Biol. 2018 Jun;53(3):311-334. doi: 10.1080/10409238.2018.1458071. Epub 2018 Apr 11.Functions of the sirtuin deacylase SIRT5 in normal physiology and pathobiology.

Kumar S¹, Lombard DB^1,2.Abstract (Suomenosta) .

 Sirtuiinit ovat NAD.sta riippuvia  deasylaasia ja ADP- ribosyylitransferaaseja ja niistä on alkanut tulla uusille terapeuttisille lääkkeille kohdemolekyylejä hoidettaessa metabolisia häiriöitä ja muita tauteja kuten syöpää. 

Sirtuiini SIRT5 sijaitsee ensisijaisesti mitokondrian kalvossa ja katalysoi negatiivisesti varautuneita lysiinihappotähdemodifikaatioita , meripihkahappo- , malonihappo- ja glutaarihapporyhmiä. Nyt on kertynyt  näyttöä, joka  dokumentoi SIRT5:lla olevan merkitsevä  osansa soluhomeostaasin säätelijänä  asiayhteydelle  ja solutyypille  spesifisellä tavalla- kuten on aiemmin havaittu muistakin sirtuiiniperheen jäsenistä. SIRT5 säätelee glykolyysiin, sitruunahapposykliin, rasvahappo-oksidaatioon, hengitysketjuun ( elektroninsiirtoketjuun) , ketoniaineitten muodostumiseen , typpipitoisten jätteiden huoltoon ja vapaiden radikaalien  detoksikoimiseen   osallistuvia proteiinisubstraatteja ja muissakin prosesseissa   se vaikuttaa. 

• Sirtuins are NAD⁺-dependent protein deacylases/ADP-ribosyltransferases that have emerged as candidate targets for new therapeutics to treat metabolic disorders and other diseases, including cancer. The sirtuin SIRT5 resides primarily in the mitochondrial matrix and catalyzes the removal of negatively charged lysine acyl modifications; succinyl, malonyl, and glutaryl groups. Evidence has now accumulated to document the roles of SIRT5 as a significant regulator of cellular homeostasis, in a context- and cell-type specific manner, as has been observed previously for other sirtuin family members. SIRT5 regulates protein substrates involved in glycolysis, the TCA cycle, fatty acid oxidation, electron transport chain, ketone body formation, nitrogenous waste management, and ROS detoxification, among other processes.

SIRT5 omaa olennaisia tehtäviä sydämen fysiologiassa ja stressivasteissa ja se osallistuu sydänlihaksen energiaaineenvaihdunnan säätelyn moniin  kohtiin

SIRT5  on myös sekaantunut neoplasiaan sekä tuumoria edistävänä että asiayhteydestä riippuen vaimentavana ja se saattaa omata protektiivista funktiota  neurodegeneratiivisten häiriöiden vakiintumisessa.  

Tässä  työssään tutkijat  tekevät katsausta nykyisestä ymmärtämyksestä SIRT5:n vaikutuksesta  sen aineenvaihdunnallisiin kohteisiin ja sen molekulaarisista funktioista niin normaali-kuin patologisisa olosuhteissa.  

Lopuksi he punnitsevat   SIRT5:n  mahdollista hyödynnettävyyttä lääkekohteena  ja tekevät yhteenvetoa nykytilanteesta, edistymistä  ja  haasteesta, mitä   pienimolekulaaristen yhdisteiden kehittely merkitsee koetettaessa luoda  yhdisteitä, jotka moduloivat SIRT5- aktiivisuutta  vahvasti ja spesifisesti. 

•  SIRT5 plays pivotal roles in cardiac physiology and stress responses and is involved in the regulation of numerous aspects of myocardial energy metabolism. SIRT5 is implicated in neoplasia, as both a tumor promoter and suppressor in a context-specific manner, and may serve a protective function in the setting of neurodegenerative disorders. Here, we review the current understanding of functional impacts of SIRT5 on its metabolic targets, and its molecular functions in both normal and pathological conditions. 
• Finally, we will discuss the potential utility of SIRT5 as a drug target and also summarize the current status, progress, and challenges in developing small molecule compounds to modulate SIRT5 activity with high potency and specificity.

Mitokondriaalinen SIRT5  on NAD+-riippuvainen demalonylaasi, dedsuksinylaasi  ja deglutaraasi, joka kontrolloi useita metabolisia teitä. 

LÄHDE3.

J Biol Chem. 2018 Jul 6;293(27):10630-10645. doi: 10.1074/jbc.RA118.002187. Epub 2018 May 16.

Ablation of Sirtuin5 in the postnatal mouse heart results in protein succinylation and normal survival in response to chronic pressure overload. Hershberger KA^1,2, Abraham DM³, Liu J^1,2, Locasale JW^1,2, Grimsrud PA¹, Hirschey MD^4,

Mitochondrial Sirtuin 5 (SIRT5) is an NAD⁺-dependent demalonylase, desuccinylase, and deglutarylase that controls several metabolic pathways. A number of recent studies point to SIRT5 desuccinylase activity being important in maintaining cardiac function and metabolism under stress