(8) Sirtuiinit (SIRT1, SIRT2, SIRT6 , SIRT7) joita mikroRNA koodaa (Vaquero 2014)

https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/febs.13053#febs13053-bib-0011

SIRTUIINIT ja ei-koodaava RNA (ncRNA) (sivu 1755-7) 

 

MikroRNA on pientä ei-koodaavaa RNA:ta, joka säätelee geeni-ilmentymää. Niitä havaittiin ensin C-eleganssissa kehityksen säätelijöinä. Sittemmin raportoitiin niiden estävän kohdeproteiinien ilmentymistä kolmella mekanismilla: (1) posttranskriptionaalisella vaimennuksella spesifisen komplementaarisen sekvenssin avulla, joka käsitti mikroRNA:n 6-8 ensimmäiset nukleotidit ja kohdegeenin 3´UTR-alueet; (2) lähettiRNA:n epävakauttamisella ( destabilisaatiolla) ja translaation supressoimisella. 

Mielenkiintoinen seikka on , että yksittäinen miR pystyy säätelemään useita geenejä ja monilla geeneillä on useita mahdollisia mikroRNA:ta sitovia kohtia 3´UTR-alueissaan. Lisäksi eräät mikroRNA:ta voivat säädellä kohdegeeniä joko positiivisesti tai negatiivisesti. Lisäksi eräät tutkimukset viittaavat siihen, että mikroRNA:ta saattaisivat kohdentaa myös geenien koodaaviin alueisiin. Ottaen huomioon sellaisen monipuolisen kompleksisuuden yhden yksittäisen mikroRNA:n vaikutuksia on vaikea tunnistaa. 

Useimmat sirtuiinit (SIRT1, SIRT2, SIT6 ja SIRT7) säätyvät mikroRNA:n avulla.

 Tämä käsittää useita mikroRNA- proteiineja ja johtaa useitten teitten säätelyyn. Katso taulukkoa. 

SIRT1 ja miR34a 

Tärkeimpiin suhteisiin sirftuiinien ja mikroRNA:n kesken kuuluu SIRT1:n ja miR34a- tuumorisuppressorigeenin välinen suhde. 

MikroRNA miR34a kuuluu miR34-perheeseen, joka osallistuu solusyklin progresssioon, solun ikääntymiseen ja apoptoosiin. Kaikkia miR34:n kohteita ei ole edes tunnistettukaan vielä. MikroRNA-perhe miR34 aktivoituu transkriptionaalisesti p53:n avulla. P53 taas on osallisena useimmissa syövissä. Tiedot viittaavat siihen, että miR34a estää SIRT1- ilmenemistä SIRT1:n 3´UTR-alueessa olevan miR34a:ta sitovan kohdan kautta. Sirt1:n estäminen miR34a:n avulla johtaa p53:n lisääntyvään asetyloitumiseen ja p53:n transkriptiokohteiden ilmentymiseen: näitä ovat p21, joka osallistuu solusykliin ja PUMA, joka osallistuu apoptoosiin. Koska myös miR34a itse on p53:n transkriptionaalinen kohde, tiedosta on pääteltävissä positiivinen takaisinsyöttomekanismi (feed back), jossa p53 indusoi miR34a-ilmenemän, mikä vaimentaa SIRT1:n .Täten miR34a toimii tuumorisuppressorina osittain p53-SIRT1- n avulla.

Lisäksi miR 34a osallistuu solujen erilaistumiseen. Erityisesti on miR34a mukana hiiren neuraalin kantasolun erilaistumisessa: eräässä tutkimuksessa miR34a:n yli-ilmenemä lisäsi postmitoottisia neuroneja ja johti neuriittien suurempaan pidentymiseen, kun taas antisense-miR 34a omasi vastavaikutuksen. Jotkut tiedot viittaavat siihen, että SIRT1 voi välittää tämän miR34a- vaikutuksen neuriitin pituuskasvuun. Sen mukaan tutkijat ovat ehdottaneet molekulaarisen mallin asianmukaiselle neuraalille erilaistumiselle, johon osallistuisivat miR 34a, SIRT1 ja p53. Todellakin on lukuisia tutkimuksia miR34a:n ja SIRT1:n keskeisestä funktionaalisesta suhteesta, mikä käsittää monia teitä ja tauteja ja heijastaa mainitun säätelymekanismin tärkeyttä.

• Sirtuins and non‐coding RNA

• MicroRNAs (miRNAs) are small non‐coding RNAs that regulate gene expression. They were first identified in C. elegans as regulators of development 198, 199. They were later reported to inhibit expression of target proteins by three mechanisms: post‐transcriptional repression (through a specific complementarity sequence comprising the first 6–8 nucleotides of the miRNA and the 3′UTR regions of the target gene); destabilization of mRNA; and suppression of translation 200-203. Interestingly, a single miRNA can regulate multiple genes and many genes have several potential miRNA binding sites in their 3′UTR region. Furthermore, some miRNAs can regulate a target gene positively or negatively. In addition, studies suggest that miRNAs might also target the coding regions of genes 204-206. Given such complexity, the effects of a single miRNA are difficult to identify.
• Expression of most sirtuins (SIRT1, SIRT2, SIRT6 and SIRT7) is regulated by miRNA. It involves multiple miRNAs and results in regulation of different pathways (see Table 1). Among the most important relationships between sirtuins and miRNAs is the one between SIRT1 and miR‐34a, a tumor suppressor gene. miR‐34a forms part of the miR‐34 family, which is involved in cell cycle progression, cellular senescence and apoptosis; however, all of the targets of miR‐34 have not yet been identified 207-213. The miR‐34 family is transcriptionally activated by p53, one of the proteins that are most involved in cancer.
• Data suggest that miR‐34a inhibits expression of SIRT1 through an miR‐34a binding site within the 3′UTR of SIRT1 213, 214. Inhibition of SIRT1 by miR‐34a results in increased acetylation of p53 and expression of p21 and PUMA, targets of p53 transcription that are involved in the cell cycle and in apoptosis, respectively. Because miR‐34a itself is a transcriptional target of p53, data corroborate a positive feedback loop in which p53 induces expression of miR‐34a, which in turn suppresses SIRT1. Thus, miR‐34a functions as a tumor suppressor, in part, through a SIRT1–p53 pathway 213, 214.

• Furthermore, miR‐34a has also been implicated in cell differentiation 215-218. In particular, miR‐34a is involved in differentiation of mouse NSCs; in one study, overexpression of miR‐34a increased the amount of post‐mitotic neurons and led to greater neurite elongation, whereas an miR‐34a antisense had the opposite effect. Interestingly, some data suggest that SIRT1 can mediate this miR‐34a effect on neurite elongation; accordingly, researchers have proposed a molecular mechanism for proper neural differentiation that involves miR‐34a, SIRT1 and p53 137. In fact, there have been numerous studies on the functional relationship between miR‐34a and SIRT1 that encompass multiple pathways and diseases and that reflect on the importance of said regulatory mechanism.

TAULUKKO 1 esittää sirtuiinien ja mikroRNA.n välisiä vuorovaikutuksia. Nykyisestä tietämyksestä tehdään yhteenvetoa miRNA:n sirtuiinisäätelystä ja toiminnallisista sovelluksista. Tässä yhteydessä ei käsitellä tarkemmin näitä vuorovaikutuksia. Viitteet on sisällytetty taulukkoon sirtuiinien ja miRNA:n välisen funktionaalisen suhteen tärkeän osuuden lisäselvitykseksi.Katso linkki!

• Table 1. Interplay between sirtuins and miRNAs. The table summarizes our current knowledge about the regulation of sirtuins by miRNA and the functional implications of this regulation. Because of space limitations, the interplay between sirtuins and these miRNAs are not discussed in the main text. However, the references included in the table may help to clarify the important role of this functional relationship between sirtuins and miRNAs.

Sirtuin	miRNA	Related function	Reference
SIRT1	miR‐9	mESC differentiation (Hiiren embryonaalisen kantasolun erilaistuminen)	223
	miR‐22	Cellular senescence; stress response; heart failure; (Solun vanheneminen; stressivaste; sydäninsuffisienssi)	223-226
	miR‐34a	Apoptosis; aging; cell differentiation; senescence; inflammation and metabolism disorders (Apoptoosi; ikääntyminen; solunerilaistuminen; vanheneminen; tulehdus ja aineenvaihduntahäiriöt)	137, 213, 227-231
	miR‐93	Aging (Ikääntyminen)	227
	miR‐126	Osteosarcoma cell proliferation (Osteosarkoomasolun kasvu)	232
	miR‐132	Stress response (Stressivaste)	233
	miR‐135a	ND (ei määritettyä)	223
	miR‐138	Mammalian axon regeneration (Imettäväisaksonin regeneraatio)	234
	miR‐140	Nutritional cues response (Vaste ravintotekijöihin)	235
	miR‐142	Neurodegenerative disorders (Neurodegeneratiiviset häiriöt)	236, 237
	miR‐181a	Hepatic insulin sensitivity (Maksan insuliiniherkkyys)	238
	miR‐195	Apoptosis; tissue damage (Apoptoosi; kudosvaurio)	239, 240
	miR‐199a	Hypoxia; cytomegalovirus infection (Vähähappisuus; CMV infektio)	241, 242
	miR‐199b	ND (Ei määriteltyä)	223
	miR‐200a	Epithelial to mesenchymal transition regulation (EMT-säätely)	243
	miR‐204	Epithelial to mesenchymal transition regulation (EMT-säätely)	244
	miR‐217	Senescence; metabolism; viral infection; angiogenesis (Vaneheneminen; aineenvaihdunta; virustulehdus; angiogeneesi)	245-248
	miR‐373	Cancer cell metastasis (Syövän etäpesäke)	249
	miR‐449a	Apoptosis (Ohjelmoitu solukuolema)	250
	miR‐520	Cancer cell metastasis (Syövän etäpesäke)	249
SIRT2	miR‐21	Glioma cell growth (Glioomasolukasvu)	251
SIRT6	miR‐33a/b	Fatty acid metabolism and insulin signaling (Rasvahappoaineenvaihdunta ja insuliinisignalointi)	252
	miR‐34a	Cell differentiation (Solun erilaistuminen)	219
	miR‐766	Cell reprogramming (Solun uudelleenohjelmointi)	253
SIRT7	miR125a–5p	Human hepatocellular carcinoma ( Ihmisen maksasolusyöpä)	254
	miR‐125b	Human hepatocellular carcinoma; bladder cancer (ihmisen maksasoplusyöpä, rakkosyöpä)	254, 255

Toinen mikroRNA:n säätelemä sirtuiini on SIRT6. Tiedot viittaavat siihen, että miR 34a on tärkeä levyepiteelisolujen erilaistumisverkostossa ja siinä yhteydessä on SIRT6 olennainen kohde. MikroRNA miR34a:n ilmentymä lisääntyy keratinosyyttien erilaistumisen ohella, kun taas se vaimentuu ihon ja suuontelon levyepiteelin karsinoomasolulinjoissa ja poikkeavasti erilaistuneissa primaareissa ihmiskeratinosyyteissä. Näin ollen SIRT6 ilmentyy miR34a-vaikuttamana päinvastaisesti normaalikeratinosyyteissä ja tuumoriperäisissä keratinosyyteissä.
 

https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/febs.13053

• SIRT6 is the other sirtuin regulated by miR‐34a. Data suggest that miR‐34a is important in the squamous cell differentiation network and that SIRT6 is a critical target in this context 219. Expression of miR‐34a increases with keratinocyte differentiation, whereas it is suppressed in skin and oral squamous cell carcinoma, squamous cell carcinoma cell lines and aberrantly differentiating primary human keratinocytes. In this regard, SIRT6 is oppositely expressed to miR‐34a in normal keratinocytes and keratinocyte‐derived tumors 219.

Suomennos sirtuiinit – ja mikroRNA- aiheesta 21.7. 2018 klo 11:13.