Sirtuiinien hyödynnys kantasolusyövän hoidossa.Sirtuiiniaktivaattorien ja -inhibiittorien kehittelystä

Sirtuins at the crossroads of stemness, aging, and cancer

Carol O'Callaghan

Athanassios Vassilopoulos

First published: 10 October 2017

https://doi.org/10.1111/acel.12685

Cited by: 2

• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12685

Sirtuiinit kantasolusyövässä terapeuttisina kohteina

Ottaen huomioon, että sirtuiinit toimivat sekä syövän edistäjinä että vaimentajina on viime vuosina kehitelty sekä sirtuiiniaktivaattoreita että sirtuiini-inhibiittoreita. Mielenkiintoinen havainto on, että sirtuiini-inhibiittorit ovat saaneet osalleen enemmän kiinnostusta mahdollisena terapeuttisina antisyöpästragiana .

Näihin mennessä on kehitetty useita sirtuiiniestäjiä, jotka eroavat toisistaan toimintamekanismilta ja rakenteelta. (Hu et al 2014). Kahta sirtuiini-inhibiittoriluokkaa voidaan pitää mekanismiin perustuvina estäjinä- Ne ovat nikotiiniamidia (NAM) ja tio-asyylilysiiniä sisältäviä yhdisteitä. Muut sirtuiini-estäjät toimivat oletettavasti sitoutumalla ei-kovalenttisesti sirtuiinin aktiiviin kohtaan ja estäen täten substraatin asettumisen siihen kohtaan. Tällaisia ovat sirtinoli ja sen analogit, splitomisiini ja sen johdannaiset, indolijohdannaiset sekä tenoviini analogeineen.

Mitä antisyöpävaikutuksiin tulee sirtuiinin esto on osoittautunut indusoivan kasvunjarrutuman tai solukuoleman eri usean eri kudoksen syöpäsolulinjoissa (table 2) (Heltweg et al. 2006). Mikä tärkeää panna merkille: Sirtuiinin aktiivisuuden alentaminen on osoittautunut olevan tehokasta spesifisesti kohdennettaessa syöpäkantasoluihin (CSC) , jotka ovat standarditerapialle resistenttejä (vastustuskykyisiä).

Tenoviini 6 on pienimolekyylinen SIRT1- ja SIRT2-estäjä, jolla käsittely tuotti merkitsevää katoa imatinib-resistenteissä kroonisen myeloisen leukemian CD34+kantasoluissa in vivo. Tämän vaikutti pääasiassa SIRT1 inhibitio, joka johti kohonneisiin asetyloituneen p53:n ja kokonais-p53:n pitoisuuksiin (Li et al. 2012). Samalla tavalla se näyttää eliminoivan CD133+ ALL-kantasoluja ja myös vähentävän ALDH+ soluja ja syöpäsolupesäkkeitä (tumosphere) uvean melanomasolulinjoissa (Jin et al. 2015; Dai 2016).

• Sirtuins as therapeutic targets for CSCs
• Given that sirtuins can act as both cancer promoters and suppressors, both activators and inhibitors of sirtuins have been developed in recent years. Interestingly, inhibition of sirtuins has attracted more interest as a potential therapeutic anticancer strategy. To date, several sirtuin inhibitors have been developed which differ based on their mechanism of action and structural features (Hu et al., 2014b). Two classes of sirtuin inhibitors, NAM and thioacyllysine‐containing compounds, can be considered as mechanism‐based inhibitors, whereas other sirtuin inhibitors, including sirtinol and its analogues, splitomicin and its derivatives, indole derivatives as well as tenovin and its analogues, presumably work by noncovalent binding to the sirtuin active site and blocking substrate binding. With regard to anticancer effects, sirtuin inhibition has been found to induce growth arrest or cell death in various cancer cell lines from a wide range of tissues (Table 2) (Heltweg et al., 2006; Ota et al., 2006; Lara et al., 2009; Rotili et al., 2012b). Importantly, decreasing sirtuin activity has been shown to be effective in specifically targeting CSCs that are resistant to standard therapy. Tenovin‐6 (a small‐molecule inhibitor of SIRT1 and SIRT2) treatment yielded a significant loss of imatinib‐resistant chronic myeloid leukemia (CML) CD34+ stem cells in vivo. This effect was caused mainly by SIRT1 inhibition resulting in elevated acetylated and total p53 levels (Li et al., 2012). Similarly, it has been shown to eliminate CD133+ ALL stem cells and also decrease ALDH⁺ cells and tumorsphere formation in uveal melanoma cell lines (Jin et al., 2015; Dai et al., 2016).

SIRT1/2 inhibiittorit benzodeazaoxoflaviinit ovat osoittaneet antiproliferatiivista aktiivisuutta sferoidaalisten solujen viljelmissä sekä kolorektaalissa syövässä että glioblastoma multiformessa (Rotili et al).
 SIRT1/2-inhibiittori salermidi omaa antiproliferatiivista vaikutusta leukemia ja rintasyöpäsolulinjoissa ja sen lisäksi vähentää kolorektaalin syövän syöpäkantasolulinjojen sferoidaalisten viljelmien elinkykyisyyttä. 
Samassa tutkimuksessa SIRT2-selektiivinen estäjä AGK2 osoitti antiproliferatiivista aktiivisuutta glioblastoma multiforme tuumoripesäkkeitä (tumorsphere) kohtaan.

• Furthermore, benzodeazaoxaflavin SIRT1/2 inhibitors have demonstrated antiproliferative activity in spheroidal cell cultures from both colon carcinoma and glioblastoma multiforme (Rotili et al., 2012a). In addition to antiproliferative potency against leukemia and breast cancer cell lines, the SIRT1/2 inhibitor salermide reduces viability in spheroidal cultures of colorectal CSC cell lines (Rotili et al., 2012b). In the same study, the SIRT2‐selective inhibitor AGK2 displayed antiproliferative activity against glioblastoma multiforme tumorspheres.

Kannattaa kuitenkin pitää mielessä aeimmista tutkimuksista saatu tietämys sirtuiiniperheen eri jäsenten toisilleen vastakkaisista vaikutuksista ja kiistämättömästä merkityksestä , mikä biologisilla ja samaan yhteyteen kuuluvilla tekijöillä on, ja siinä valossa punnita erästä uutta tutkimustulosta, jossa esitetään, että sirtuiinin aktivoiminen pikemminkin kuin inhiboiminen voisi olla terapeuttisena strategiana kohdennettaessa syöpäkantasoluihin, joissa on PI3K:n aktivoiva mutaatio. Spesifisemmin sanottuna SIRT6:n yli-ilmentymä vaimentaa PI3K signalointia transkriptionaalisella tasolla ja vastavaikuttaa tuumoripesäkkeen muodostukseen. Tämä tarkoitaa,  että SIRT6 aktivaatiota voidaan käyttää hyödyksi terapeuttisesti estämällä kantasolunkaltaisuutta tuumorissa, jossa on PIK3CA:n mutaatio tai PTEN:in menetys.

• It is worth noting, though, that in accordance with the previously reported opposing roles played by the different members of the sirtuin family and the undeniable significance of biological and contextual factors, a recent study suggested that sirtuin activation, rather than inhibition, could be a therapeutic strategy to target CSCs with activating PI3K mutations. More specifically, SIRT6 overexpression suppresses PI3K signaling at the transcriptional level and antagonizes tumorsphere formation. This implies that SIRT6 activation may be exploited therapeutically to hinder stemness of tumors with PIK3CA gene mutations or PTEN loss (Ioris et al., 2017).

Table 2. Sirtuin inhibitors with anticancer activity(Kts. linkistä)

Inhibitors	Target