Leta i den här bloggen


lördag 7 juli 2018

SIRT1 edistää Wnt-signalointia päinvastoin kuin SIRT2 ja SIRT6.



    • Sirtuins at the crossroads of stemness, aging, and cancer

Kanoninen Wnt signalointie

Kanoninen Wnt tieaktivoi geenitranskription beta-kateniinin avulla. Kun Wnt-ligandi kiinnittyy Frizzled ja /tai lipoproteiinin kaltaiseen LPR5/ 6 ko-reseptoriin , erkanee betakateniinista se kompleksi, jonka tarkoitus on hajoittaa betakateniinia.
Kanoninen Wnt-tie säätelee solunproliferaatiota ja solun elossa pysymistä .
 Tämän Wnt- tien epigeneettisen kontrollin muuntumiset ovat assosioituneet erilaisiin syöpiin (Toh et al. 2017).

On kasvavaa näyttöä siitä, että SIRT1 edistää Wnt-beta-kateniini signalointia sekä normaalissa progeniittorisolussa että syöpäsolussa monin eri mekanismein, jotka sisällyttävät sekä essentiellin tien komponenttien aktivaatioita , sekä itsensä betakateniinin aktivaation, että Wnt-tien antagonistien inhibitioita. 
 SIRT1 tunnetaan siitä, että se deasetyloi beta-kateniinin. Tämä edistää beta-kateniinin kertymistä tumaan ja Wnt/ beta-kateniinin kohdegeenien transkriptiota sekä adipogeneesissä että osteogeneesissä (Feng et al. 2016)
Osteoblastien edeltäjäsoluissa SIRT1 deasetyloi FOXO-transkriptiofaktorin ja edistää Wnt-signalointia ja luunmuodostusta estämällä FOXO:n avulla betakateniinin kertymisen. (Iyer et al. 2014.
Mesenkymaalisessa kantasolussa SIRT1 aktivoi Wnt/beta-kateniini-signaloinnin ja edistää myogeenistä erilaistumista vaimentamalla Wnt-tien antagonistien (SFRP2 ja DACT1) ilmenemistä (Zhou, 2015).
  • Wnt

  • The canonical Wnt pathway activates gene transcription via β‐catenin. Upon Wnt ligand binding to Frizzled and/or lipoprotein‐related (LRP) 5 and 6 coreceptors, the degradation complex that inactivates β‐catenin is disassembled, allowing stabilization and nuclear translocation of accumulated β‐catenin. The canonical Wnt pathway regulates proliferation and survival and alterations in epigenetic control of the pathway are associated with a variety of cancers (Toh et al., 2017).
  • Increasing evidence suggests that SIRT1 promotes Wnt/β‐catenin signaling in both normal progenitor and cancer cells by a variety of mechanisms. These include both activation of essential pathway components, including β‐catenin itself, and inhibition of Wnt pathway antagonists. SIRT1 is known to deacetylate β‐catenin. This promotes nuclear accumulation of β‐catenin and the transcription of Wnt/β‐catenin target genes in both adipogenesis and osteogenesis (Feng et al., 2016; Zhou et al., 2016b).
  • In osteoblast progenitors, deacetylation of FOXO transcription factors by SIRT1 promotes Wnt signaling and bone formation by preventing sequestration of β‐catenin by FOXOs (Iyer et al., 2014). In mesenchymal stem cells, SIRT1 activates Wnt/β‐catenin signaling and promotes myogenic differentiation by suppressing expression of the Wnt pathway antagonists SFRP2 and DACT1 (Zhou et al., 2015).
SIRT2 ( kuten SIRT1) näyttää myös sitoutuvan suoraan beta-kateniiniin. Kuitenkin SIRT2 näyttää estävän Wnt-signalointitietä ( eikä kuten SIRT1, joka aktivoi betakateniinin) . Tämä valaisee myös sirtuiiniperheen jäsenten joskus vastakkaisia vaikutuksia. 
SIRT2 sitoutuminen betakateniinin tapahtuu erityisesti vasteena jonisoivan säteilyn aiheuttamaan oksidatiiviseen stressiin. Tämä interaktio huonontaa Wnt-kohdegeenien ilmenemistä ( survivini, sykliiniD1, ja c-myc)(Ngyen et al. , 2014).
  • Like SIRT1, SIRT2 has been shown to bind directly to β‐catenin. However while SIRT1 activates β‐catenin, SIRT2 has been shown to inhibit the Wnt signaling pathway, again highlighting the sometimes opposing actions of different members of the sirtuin family. SIRT2 binding to β‐catenin occurs particularly in response to oxidative stress by ionizing radiation. This interaction impairs expression of Wnt target genes such as survivin, cyclin D1, and c‐myc (Nguyen et al., 2014).
SIRT6 inhiboi myös Wnt-kohdegeenien transkriptiota. Mutta tämä repressio on eri tavalla muodostuva kuin SIRT2:lla. SIRT6 tekee suoran interaktion transkriptiofaktoriin LEF1 ( eikä Wnt- interaktiota) ja deasetyloi histonin H3.
 Tällainen Wnt-signaloinnin epigeneettinen säätely SIRT6:n avulla on kuvattu HSC- kantasoluista  in vivo ja sillä on osuutta HSC-homeostaasissa , jossa SIRT6 on tarpeen pitämässä yllä hematopoieettisen kantasolun itsestään uusiutumiskykyä (Wang et al. 2016).
  • SIRT6 also inhibits transcription of Wnt target genes. Unlike SIRT2, repression is not a result of interaction between SIRT6 and Wnt but rather direct binding of SIRT6 with the transcription factor LEF1 and deacetylation of histone 3. Notably, this mechanism of epigenetic regulation of Wnt signaling by SIRT6 was described in HSCs in vivo and plays a role in HSC homeostasis whereby SIRT6 is required to maintain HSC self‐renewal ability as discussed above (Wang et al., 2016).



Inga kommentarer:

Skicka en kommentar