(4) Seitsemän sirtuiinia genomin vakaudessa.(S.1746-) Histonit ja HDAC (Vaquero 2014)

(4)  Kromatiinin säätely sirtuiinella epigeneettisin mekanismein (sivu 1746-)

 https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/febs.13053#febs13053-bib-0011

(Kommenttini: Netistä läytyy paljon HISTONE- histonien kuvia ja myös videoita histonien kokoontumisesta  kromosomeiksi  organisaattoreina ja DNAkoodin tukirakenteina. Histonit ovat kuin äärettömän monien peräkkäisten jojojen -periaatteella koottu  DNA -nauhan käsittelijä  Katso video alla! .  Histonien  valtavan hienon järjestelmän  takia erittäin pitkä DNA- nauha  voi  asettua  tarvittaessa tiiveiksi kromosomeiksi, joita  jopa ihmnen voi nähda mikroskoopilla. Mutta  jos geenikoodi täytyy kirjoittaa  sanomaksi   (RNA) , josta on luettavsissa tarvittava aminohapporakenne,siihen  vaaditaan paikallinen  kromosimitiivistymän avautuminen, jotta entsyymit   pääsevät  lukemaan DNA-koodin).  Hyödyllinen video, jotta on helpompi lukea tätä artikkelia:  https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA )

(Suomennost lähdeartikkelista a:)Tämän katsauksen päätarkoitus on kuvata seitsemän  sirtuiinin tehtävää genomin stabiliteetin ylläpidossa erilaisilla epigeneettisillä mekanismeilla.

 Osittain perustuu kromatiineihin littyvä sirtuiinien tehtävä genomin vakauden säätelyssä niiden kykyyn deasetyloida (HDAC)  histonien tunnusmerkkejä ja muiden kromatiinikoneiston asetyyli- tunnuksia.

• Regulation of chromatin by sirtuins via epigenetic mechanisms The main purpose of this review is to describe the role of sirtuins in genome stability maintenance through different epigenetic mechanisms. As previously mentioned, the roles of chromatin‐related sirtuins in regulating genome stability are partly based on deacetylation (a) of certain histone 
  
  
  marks and (b) of other components of the chromatin machinery 11, 66. 
  
  
  
  
  (Histoneista löytyy hienoja kuvia ja selityksiä netistä).  Tässä H2A, H2B, H3, ja H4 ovat merkattu eri väreillä.
  Tässä taas  saa käsitystä  DNA-nauhan pituudesta suhteessa histoneihin. ja histonit on kvuattu tosiaan jojomaisina kiekkoina.  https://www.youtube.com/watch?v=WgERHur3FMQ )
  
  
  Löysin  myös hyvän  kaavakuvan histonihännistä, N-terminaaleista  ja  C-terminaaleista, joita sojottaa  histonirakennelmasta,  ja ne  peptidihännät taas voivat modifioitua  entsyymeillä eräisiin  aminohappohinsa: K on Lysiini, R on arginiini ja S on seriini.  Lysiinit voivat asetyloitua (Ac)  ja  metyloitua 1-3 metyylillä (Me1,-2,-3). Arginiini voi metyloitua  1-2 metyyluillä (Me1,-2) Seriini foforyloituu (P). 
   Entsyymi, joka poistaa  asetyylin  on HDAC, histonideasetylaasi (kuten sirtuiinit).
    Entsyymi joka asettaa asetyylin histoniin  on  histoniasetyyli transferaasi (HAT). 
  Entsyymi, joka poistaa metyylaation on demetylaasi.
   Entsyymi,joka asettaa metyylin  on histonimetyylitransferaasi  ( HMT). 
  Nämä tunnusmerkinnät  vaikuttavat  kromatiinin  funktioon.  Ne eivät muuta DNA-koodia. Sen takia ne ovat epigeneettisiä muutoksia.
  
  
   Hiljennetty (silent) kromatiini on vahvasti metyloitua ja kompaktia. 
  Aktiivissa kromatiinissa jonka koodia luetaan, on  paljon asetylaatioita). 
  
  
  Kaavakuva  eri tunnusmerkkien  paikoista    eri histoneissa. 
•  https://www.researchgate.net/figure/Different-types-of-histone-modifications-and-their-potential-crosstalk-in-regulation-of_fig1_262802927
•  
• ESIMERKKI:
•   

 

( Sirtuiinien histonikohteista                      Histone targets of sirtuins  (sivu 1746)

Histoneja H4K16Ac ja H3K9Ac deasetyloivat sirtuiinit

SIRT1, SIRT2, SIRT3,SIRT6

H4K16Ac, lysiiniinsä K16 asetyloitunut histoni4.

Sirtuiinin kromatiinifunktio on läheisesti liittynyt sen kykyyn säädellä näitä kahta histonitunnusmerkkiä, jotka ovat evoluution aikana vahvasti konservoituneet ja niillä on hyvin tarkasti määrätyt tehtävät kromatiinirakenteen säätelyssä.

Imettäväissirtuiineissa liittyvät SIRT1, -2 ja -3 toiminnallisesti H4K16Ac ja /tai H3K9Ac histoneihin. On raportoitu , että H4K16Ac estää korkeamman hierarkian kromatiinitiivistymisiä ja sen säätely on assosioitunut epigeneettisiin ilmiöihin evoluution aikana: ( esim. hiivassa , banaanikärpäsessä , imettäväisgenomissa). Lisäksi H4K16Ac on linkitty solusyklin edistymisen säätelyyn, autofagiaan, transkriptioon ja DNA:n korjaukseen ja replikoitumiseen.

Lisäksi H4K16 hypoasetylaatio on ehdotettu yhdeksi syövän tunnusmerkiksi ja iän mukana H4K16-hypoasetylaatio vaikuttaa . lisääntyvän.

H3K9Ac, lysiiniinsä K9 asetyloitunut histoni H3

Pääasiallinen seuraamus siitä, että H3K9Ac käy läpi deasetylaation, on siitä seuraava metylaatio, jolloin pääsee muodostumaan muodostuu H3K9me2/3 muotoja, (K9-kohta saa lopulta 2 tai 3 metyyliä peräkkäin, dimetyloitutuu tai trimetyloituu. Tämä histonin metyloituminen taas on edellytys heterokromatiinin muodostumiseen, joka on konservoitunutta varhaisesta amebasta ihmiseen saakka.

• The H4K16Ac and H3K9Ac deacetylation activity of sirtuins

• Sirtuin chromatin function is closely related to the regulation of H4K16Ac and H3K9Ac, two histone marks that have been strongly conserved during evolution and that have well‐defined roles in regulating chromatin structure 27, 66, 67. Among mammalian sirtuins, SIRT1, 2, 3 and 6 are functionally linked to H4K16Ac and/or H3K9Ac 28 (Fig. 1).
• H4K16Ac has been reported to inhibit the formation of higher orders of chromatin compaction, and its regulation has been associated with epigenetic phenomena throughout evolution: from silencing in Saccharomyces cerevisiae and X‐chromosome dosage compensation in Drosophila, to silencing in mammals 10, 28, 68, 69. Furthermore, H4K16Ac has also been linked to cell cycle progression regulation, autophagy, transcription, and DNA repair and replication 70-72. Moreover, H4K16 hypoacetylation has been proposed as a hallmark of cancer 73, and H4K16Ac levels have been shown to increase with age 74.