Leta i den här bloggen


torsdag 26 juli 2018

(13) SIRT1 ja SIRT6 funktionaalisessa suhteessa PARP1:een (2014 Vaquero)

 Laia Bosch-Preseque and Aljandro Vaquero. Sirtuin-dependent epigenetic regualtion in the maintennce of genome integrity(2014) s. 1754-5.
 Suomennosta.
Poly(ADP-riboosi)polymeraasi 1 PARP1 on PARP-superperheen jäsen. Sitä ilmenee yleisesti ja se vastaa useimmista polyADPribosylaatioista kehoproteiineissa.Itseasiassa histonien ja muiden tumaproteiinien  polyADPribosylaatio on tärkeimpiä mekanismeja, jotka kontrolloivat kromatiinin rakennetta ja integriteettiä, kun on kyse DNA-vauriovasteesta. Eräät tutkijat ehdottavat, että polyADPribosylaatio saattaisi olla kriittinen kromatiinidynamiikan epigeneettisessä säädössä. PARP1 ja sen sukulainen PARP2 ovat tärkeitä ylläpitämässä konstitutiivista ja fakultatiivista heterokromatiinia, niiden integriteettiä.  Molemmat proteiinit lokalisoituvat telomeereihin, sentromeereihin ja rDNA:han, jossa ne tekevät interaktion spesifisten partnereitten kanssa. ja säätelevät niitä.
Sirtuiinit ja PARPit ovat kaikkein tehokkaimmin NAD+koentsyymiä konsumoivia entsyymeitä.  Eipä ole yllättävää, että jotkut tutkimukset ovat selvittäneet näiden kahden entsyymiperheen jäsenen välisiä funktionaalisia vuorovaikutuksia.On kehitetty  eläin- ja solumalleja SIRT1:n ja PARP1:n koordinoitujen funktioiden tutkimiseen konstitutiivisessa heterkoromatiinissa. Hiiressä molemman geenin poistaminen johtaa myöhäispostnataalin kuolleisuuden kohoamiseen,koska genominen epävakaus lisääntyy, mikä viittaa kummankin geenin tärkeyteen genomin integriteetin ylläpidossa kehityksen aikana.  Päinvastoin SIRT-/- hiirellä PRP1 poistogeenisyys reversoi  kromatiinipoikkeavuuden fenotyypin, joka liittyi SIRT1:n menetykseen. Tiedemiesten mukaan tämä löytö viittaa molempien proteiinien tärkeään osaan kromatiinistruktuurin ja funktion  säädössä-jossain määrin. Siitä huolimatta tarvitaan lisätutkimuksia näiden kahden proteiinin välisen funktionaalisen linkin selvittämiseksi ja selventämään  niiden vastaavat aktiivisuudet heterkromatiinin säädössä.

Kiinnostava huomio on, että stressinalaisessa tilassaSIRT1 edistää solun elossapysymistä deasetyloimalla PARP1:n ( joka johtaa kohti apoptoosia DNA-vauriosta). Itseasiassa SIRT1:stä riippuva deasetylaatio blokeeraa PARP1-aktiivisuuden ja suojaa soluja PARP1-välitteiseltä kuolemalta.

Lisähuomiona SIRT1-vajeiset solut osoittavat lisääntynyttä DNA-vauriota, jonka indusoi PARP1-aktiivisuus ja lisääntynyt apoptoosia indusoivan faktorin  välittämä solukuolema.
On jotain näyttöä funnktionaalisesta linkisstä  näiden kahden NAD+-koentsyymiä konsumoivan  entsyymin  välillä solun DNA-vauriovasteessa ja genomisen integriteetin ylläpidossa.  Tämä on toinen alue,joka kaipaa lisätutkimuksia tulevaisuudessa.

SIRT6 on toinen sirtuiini, joka on linkkiytynyt PARP1-aktiivisuuteen ja se sirtuiini,joka on eniten osallistunut ssDNA-nauhan katkeaman ja DNA:n kaksoiskatkoksen korjausmekanismiin.
Kiintoisa havainto on,että SIRT6-vajeisilla hiirillä on  instabiili genomi.
Oksidatiivisessa stressissä SIRT6 rekrytoituu DNA-vauriokohtiin ja stimuloi korjausta  tekemöllö suoran interaktion PARP1:n kanssa  ja tekemällä ADP-ribosylaation  lysiiniin 521, mikä osallistuu BER- DNA-korjausmekanismiin (Base excision repair)  ja DSB-signalointiin.

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar