Leta i den här bloggen


lördag 7 juli 2018

SIRT1,SIRT2 ja SIRT6 kantasolun signaaliteissä Hedgehog, Wnt/beta-cateniini ja NOTCH

    • Sirtuins at the crossroads of stemness, aging, and cancer
Sirtuiinit kantasolun signalointiteissä
Kantasolun funktioita säätelevät signaalitiet ovat tärkeitä normaalissa alkionkehityksessä ja aikuiskudoksen homeostaasissa. Sellaiset signaalitiet kuin Hedgehog, Wnt ja Notch muun muassa ovat kriittisiä osatekijöitä säätelemässä kantasoluksi määritetyn solun ominaisuuksien erittäin mutkallista tasapainoa - kantasolun ominaisuuksiin kuuluu itsestään uusiutuvuus ja erilaistuminen; signaaliteiden merkitsevyys saattaa kutenkin vaihdella eri kantasolupopulaatioissa. Epigeneettiset säätelyt kuten DNAmetylaatio ja histonimodifikaatio kontrolloivat tiukasti näitä mainittuja signaaliteitä. (Toh et al. 2017).
Lisäksi tapahtuu epigeneetisiä muuttoksia vasteena miljöösignaaleille , esim ravitsemukselliselle stressille, ja niiden tiedetään muuntavan kantasolun signaaliteiden funktiota (Brunet et Rando, 2017).
Sen takia ei ollutkaan mikään ihme, että sirtuiinit, erityisesti SIRT1 näyttävät tekevän vuorovaikutuksia näiden signaaliteiden verkostojen eri komponenttien kanssa (Kuva 1). vaikka kaikki alla mainitut tutkimukset, jotka hahmottavat sirtuiinien ja näiden signaaliteiden välisiä interaktioita, eivät olekaan kantasoluissa tehtyjä , on selvää että sirtuiiniperheen jäsenet ovat aktiivisesti osallistumassa näihin signaaliteihin, vaikka taustabiologia onkin vielä tutkittava kantasoluspesifisessä yhteydessä

  • Sirtuins in stem cell signaling pathways

Signaling pathways that regulate stem cell function are crucial for normal embryonic development and adult tissue homeostasis. Pathways such as Hedgehog, Wnt, and Notch, among others, are critical players in controlling the intricate balance of properties that define a stem cell, including self‐renewal and differentiation, even though their significance may vary in different stem cell populations. These pathways are strictly controlled by epigenetic regulation such as DNA methylation and histone modification (Toh et al., 2017). Furthermore, epigenetic changes in response to environmental signals, including nutrient stress, are known to alter stem cell pathway function (Brunet & Rando, 2017). It comes as no surprise therefore that sirtuins, particularly SIRT1, have been shown to interact with various components of these signaling networks (Fig. 1). Even though not all studies mentioned below that outline interactions between sirtuins and these pathways have been performed in stem cells, it is clear that members of the sirtuin family are actively involved in these signaling pathways with the notion that the underlying biology remains to be further explored in a stem cell‐specific context.








Figure 1


Schematic representation of sirtuin roles in Hedgehog, Wnt/β‐catenin, and Notch stem cell signaling pathways. By interacting with BCL6 and BCOR, Sirt1 represses Sonic Hedgehog effectors Gli1 and Gli2. Sirt1 promotes Wnt/β‐catenin signaling by deacetylating β‐catenin and FOXO transcription factors and by suppressing Wnt pathway antagonists SFRP2 and DACT1. Sirt2, however, inhibits β‐catenin signaling and downregulates expression of Wnt target genes, while Sirt6 represses Wnt target genes by interacting with LEF1 and deacetylating histone 3. With the focus on Notch pathway, Sirt1 deacetylates and destabilizes the NICD. Sirt1 also cooperates with LSD1 to repress Notch target genes. ADAMs, a disintegrin and metalloproteases; APC, adenomatous polyposis coli; CK1α, casein kinase 1α; CSL/RBPJ, CBF1 Suppressor of Hairless LAG‐1/recombination signal binding protein for immunoglobulin κ J region; Dvl, Disheveled; GSK3β, glycogen synthase kinase‐3β; LEF/TCF, lymphoid enhancer factor/T‐cell factor; LSD1, lysine demethylase 1A; LRP5/6, low‐density lipoprotein‐related proteins 5 and 6; NICD, Notch intracellular domain; SHH, Sonic Hedgehog; β‐cat, β‐catenin; γ‐sec, γ‐secretase.

Kuva antaa kaavan näistä kolmesta eri signaalitiestä ja sirtuiinin osasta niissä.


Kts erikseen  signaalitiet  1) Hh , 2)  Wnt/beta cat, 3) Notch

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar