-
Sirtuins at the crossroads of stemness, aging, and cancer
-
First published: 10 October 2017 https://doi.org/10.1111/acel.12685
Sirtuiinit
kantasolun signalointiteissä
Kantasolun
funktioita säätelevät signaalitiet ovat tärkeitä normaalissa
alkionkehityksessä ja aikuiskudoksen homeostaasissa. Sellaiset
signaalitiet kuin Hedgehog, Wnt ja Notch muun muassa ovat kriittisiä
osatekijöitä säätelemässä kantasoluksi määritetyn solun
ominaisuuksien erittäin mutkallista tasapainoa - kantasolun
ominaisuuksiin kuuluu itsestään uusiutuvuus ja erilaistuminen;
signaaliteiden merkitsevyys saattaa kutenkin vaihdella eri
kantasolupopulaatioissa. Epigeneettiset säätelyt kuten
DNAmetylaatio ja histonimodifikaatio kontrolloivat tiukasti näitä
mainittuja signaaliteitä. (Toh et al. 2017).
Lisäksi tapahtuu
epigeneetisiä muuttoksia vasteena miljöösignaaleille , esim
ravitsemukselliselle stressille, ja niiden tiedetään muuntavan
kantasolun signaaliteiden funktiota (Brunet et Rando, 2017).
Sen takia ei
ollutkaan mikään ihme, että sirtuiinit, erityisesti SIRT1
näyttävät tekevän vuorovaikutuksia näiden signaaliteiden
verkostojen eri komponenttien kanssa (Kuva 1). vaikka kaikki alla
mainitut tutkimukset, jotka hahmottavat sirtuiinien ja näiden
signaaliteiden välisiä interaktioita, eivät olekaan
kantasoluissa tehtyjä , on selvää että sirtuiiniperheen jäsenet
ovat aktiivisesti osallistumassa näihin signaaliteihin, vaikka
taustabiologia onkin vielä tutkittava kantasoluspesifisessä
yhteydessä
Signaling pathways
that regulate stem cell function are crucial for normal embryonic
development and adult tissue homeostasis. Pathways such as Hedgehog,
Wnt, and Notch, among others, are critical players in controlling the
intricate balance of properties that define a stem cell, including
self‐renewal and differentiation, even though their significance
may vary in different stem cell populations. These pathways are
strictly controlled by epigenetic regulation such as DNA methylation
and histone modification (Toh et al., 2017).
Furthermore, epigenetic changes in response to environmental signals,
including nutrient stress, are known to alter stem cell pathway
function (Brunet & Rando, 2017).
It comes as no surprise therefore that sirtuins, particularly SIRT1,
have been shown to interact with various components of these
signaling networks (Fig. 1).
Even though not all studies mentioned below that outline interactions
between sirtuins and these pathways have been performed in stem
cells, it is clear that members of the sirtuin family are actively
involved in these signaling pathways with the notion that the
underlying biology remains to be further explored in a stem
cell‐specific context.
Figure 1
Schematic representation of sirtuin
roles in Hedgehog, Wnt/β‐catenin, and Notch stem cell signaling
pathways. By interacting with BCL6 and BCOR, Sirt1 represses Sonic
Hedgehog effectors Gli1 and Gli2. Sirt1 promotes Wnt/β‐catenin
signaling by deacetylating β‐catenin and FOXO transcription
factors and by suppressing Wnt pathway antagonists SFRP2 and DACT1.
Sirt2, however, inhibits β‐catenin signaling and downregulates
expression of Wnt target genes, while Sirt6 represses Wnt target
genes by interacting with LEF1 and deacetylating histone 3. With the
focus on Notch pathway, Sirt1 deacetylates and destabilizes the NICD.
Sirt1 also cooperates with LSD1 to repress Notch target genes. ADAMs,
a disintegrin and metalloproteases; APC, adenomatous polyposis coli;
CK1α, casein kinase 1α; CSL/RBPJ, CBF1 Suppressor of Hairless
LAG‐1/recombination signal binding protein for immunoglobulin κ J
region; Dvl, Disheveled; GSK3β, glycogen synthase kinase‐3β;
LEF/TCF, lymphoid enhancer factor/T‐cell factor; LSD1, lysine
demethylase 1A; LRP5/6, low‐density lipoprotein‐related proteins
5 and 6; NICD, Notch intracellular domain; SHH, Sonic Hedgehog;
β‐cat, β‐catenin; γ‐sec, γ‐secretase.
Kuva antaa kaavan näistä kolmesta eri
signaalitiestä ja sirtuiinin osasta niissä.
Kts erikseen signaalitiet 1) Hh , 2) Wnt/beta cat, 3) Notch
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar