Luonnollinen immuniteetti. NFkB tumatekijästä . Interferonijärjestelmästä

Suomennosta artikkelista 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3945521/#

johdanto-osasta 

Nisäkkäillä ja myös ihmisellä immuunivaste jaetaan luonnolliseen ja adaptiiviseen mekanismiin. Luonnollinen immuniteetti on   ensimmäisenä ja jo  valmis imuunipuolustus kehoon tulevia patogeenejä vastaan ja se onkin kriittinen infektion kontrolloija siinä ohikiitävässä ajanhetkessä, kun taas adaptiivisen tehokkaan , spesifisen ja tarkan immuunivasteen pystyttämiseen menee oma aikansa. ( Voisi verrata esim valtion automaattiseen ohjuspuolustukseen, joka laukeaa heti, kun vihollinen lähestyy - ja varsinaisen puolustuarmeijan kokoonkutsuminen ja tilanteen analysointi vie olevaisia aikoja. Tästä jo huomaa miten tärkeä on luonnollinen immuniteetti. Se heijastaa kehon kuntoa ja resurssitilaa, valmiutta  ennen kun infektio  on ilmentynyt. ) .

• In mammals the immune response is comprised of both innate and adaptive mechanisms. The innate response is the first line of defense against incoming pathogens and is crucial for controlling infection in the time it takes to mount an effective adaptive response ¹.

Kriittiset luonnollisen immuniteetin vasteet viruksia kohtaan käsittävät kehorakenteessa ilmeneviä proteiineja, joilla on sisäsyntyisiä antimikrobi-ominaisuuksia ja kyky kehkeyttää 1-tyypin interferonijärjestelmä (IFN-1), joka taas herättää uinuvia  antivirusgeenejä. 

Kehossa on PR- reseptoreita, mallintunnistaja- reseptoreita. . Ne pystyvät havaitsemaan, mitä laatua kehoon tullut mikrobi on tunnistamalla patogeeniin liittyneen molekulaarisen mallin (PAMP = Pathogen Associated Molecular Pattern).

Näitä reseptoreita ovat esim

Tollin reseptorin kaltaiset reseptorit (TLR)

Retiinihapon indusoiman geenin (RIG-1) kaltainen reseptori (RLR),

NOD:n kaltaiset reseptorit (NLR) ( NOD on lyhennys sanoista: Nucleotide binding Oligomerization Domain),

C-tyypin lektiinin kaltaiset reseptorit (CLR).

• Critical innate immune responses against viruses include constitutively expressed proteins with intrinsic anti-microbial properties as well as the inducible type I interferon (IFN-I) system ^{[2], [3], and [4]}.
• The inducible antiviral response is initiated when pathogen associated molecular patterns (PAMPs) are recognized by pattern recognition receptors (PRRs), including Toll-like receptors (TLRs), retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors (RLRs) NOD-like receptors (NLRs) and C-type lectin receptors (CLRs) ⁵.

Näiden PR-reseptoreiden välittämästä herätteestä liipaistuu esiin alavirran signalointiteitä erilaisten sopeuttavien adaptoreina toimivien proteiinien kautta kohti tärkeää kappaB-estäjäproteiinia (IkB) ja sitä fosforyloivaa kinaasia IKK , jotka kuuluvat ns. NFkB-järjestelmään (Lue: n-f- kappa-b). NF tarkoittaa tumafaktoria, jolla on oma säätelyjärjestelmänsä. Tieto patogeeneista välitetään tälle järjestelmälle, joka pystyy lähettämään edustajansa tumaan tietoa antamaan , että on virus kyseessä ja tarvitaan interferonia ja signaalinlähetys  muills soluille , solun ulkopuolelle.  IKK- ja IkB- sanassa kirjain I tarkoittaa inhibiittoria, estäjää. IKK tarkoittaa IkB-kinaasin estäjää. (Kinaasi on fosforyloiva entsyymi).

• Engagement of PRRs triggers downstream signaling pathways through different adaptor proteins that transmit downstream signals converging at the level of the IκB (IKK) and IKK-related kinases ^{[6] and [7]}.

Klassiset IKK entsyymit ( joissa on alayksikät alfa ja beeta) vastaavat tumatekijän kappaB (kB) inaktivoitumsesta ja siitä seurauksena tapahtuvasta proinflammatoristen eli tulehduksellisten sytokiinien synteesistä.

 Toiset kinaasit ( IKK:n kaltaiset) fosforyloivat IRF3- proteiinin ( se on interferonia säätelevä tekijä 3, joka pystyy DNA- transkriptioon tuman puolella) . Myös IRF7 saa fosforylaation. Ne pystyvät käskemään kirjoittamaan DNA:sta sanomaa, joka sitten tuottaa IFN-1-tyypin interferoneja soluplasmaan ja solusta ulos.

Solun ulkopinnalla syntetisoitunut interferoni  pystyy ulkokautta antamaan uuden signaalin soluun: Sille on reseptori IFNR solupinnalla. Reseptori taas omaa soluliman puolella päädyn ja pystyy heräytämään proteiinivaikuttajaketjun (JAK1, TYK2 ovat kinaaseja ja fosforyloivat eli aktivoivat edelleen STAT1 ja STAT2, jotka ovat odotelleet inaktiiveina valmiina solulimassa. Ne tekevät asiaankuuluvan komponentin IRF9 kanssa kompleksin ( ISGF3) ja siirtyvät tumaan, jossa DNA on.

 ( IRF9 tarkoittaa "Interferonia säätelevä tekijä 9", mutta isompi kompleksi ISGF3 on nimeltään 

 " interferonin stimuloima geenifaktori 3." Suorastaan tarkoittaa: "Tosi kysymyksessä"  Nyt se on valmis menemään DNA:sta sijaitsevalle   tehtäväpaikalleen tumaan. Kromatiinissa on sille spesifisesti vastaavia kohtia ISRE, " interferonista stimuloituva vaste-elementti". 

Nyt kun alkaa kirjoittautua genomikirjastosta  interferonin indusoimia geenejä, niin niitä on iso kirjo. Ja ne pystyvät puuttumaan viruksen repliakaatio sykliin  ihmistä puolustaen.

 (Tässä on huomattava että virukset ovat kehittäneet erilaisia menetelmiä välttää (evaasio) interferonijärjestelmän aktivoituminen ja näiden erittäin monen antivirusgeenin herääminen. Miltei jokainen virus keksii jonkin evaasiokeinon, mutta yksi katalammista on iskeä niin, että solu ei saa annettua interferonisignaaliaan solunsisätapahtumista ulkopuolelle interferonin avulla.. 

• The classical IKKs (IKKα/β) are responsible for the activation of nuclear factor kappa B (NF-κB) and subsequent pro-inflammatory cytokine synthesis ^{[8] and [9]}, whereas the IKK-related kinases (TBK1/IKKε) phosphorylate the transcription factors IFN-regulatory factor (IRF) 3 and IRF7 required for IFN-I production ^{[10] and [11]}. Upon binding of IFN-I to its receptor, activation of JAK1 and TYK2 kinases results in phosphorylation of the transcription factors STAT1 and STAT2 to form a complex with IRF-9 known as IFN- ne stimulated gene factor 3 (ISGF3) ^{[4] and [12]}. This complex translocates to the nucleus and binds IFN-stimulated response elements (ISREs), ultimately resulting in the expression of a large set of IFN inducible genes (ISGs) which can directly interfere with the viral replication cycle ^{[13] and [14]}.

Go to: