Tuore väitöskirja syövän genomisista muutoksista (2018, A-M BABAK)

Thesis CANCER februari 2018

http://hdl.handle.net/2077/54530

Titel:	Comprehensive analysis of structural genomic alterations in cancer
Övriga titlar:	Computational approaches for identifying cancer driver events
Författare:	Alaei-Mahabadi, Babak

Publikationstyp:	Doctoral thesis
Nyckelord:	Somatic structural variations viral integrations gene fusions somatic genomic alterations

978-91-629-0423-4 (PDF)
978-91-629-0422-7 (PRINT)

Suomennosta abstraktin sisällöstä:

Normaalin solun transformoituminen syöpäsoluksi käsittää sellaisten somaattisten DNA-muutosten kertymistä, joista tulee syövän kasvua ja elossapysymisetuja. Tällaiset genomsiet muutokset ovat erilaisia mallinsa ja laajuutensa suhteen, niitä on yksittäisen nukleotidin variantteja (SNV) pieniä insertioita ( genomisen palasen liittymiä) tai deleetioita (genomisen palasen poistumaa) (indels) tai vieraan DNA-materiaalin settumaan genomiin, esim viruksen DNA:ta.

• The transformation of a normal cell into a cancer cell involves the accumulation of somatic DNA alterations that confer growth and survival advantages. These genomic alterations can be different in terms of pattern and size, comprising single nucleotide variants (SNVs), small insertions or deletions (indels), structural variations (SVs) or foreign DNA insertions such as viral DNA.

Syöpägenomille on tyypillistä lukuisat sellaiset muutokset, joista vain vähäinen murto-osa on tuumorin evoluutiossa positiivisesti valiutuneita tapahumien käynnistäjiä. Hyvin perusteelliset laajat ja nopeat genomiset sekvenssoinnit ovat mahdollistaneet somaattisten DNA-muutosten systemaattisen kartoituksen tuhansista tuumorigenomeista. Tämän tyyppisestä tietoaineistosta on perusteellisesti tutkittu mutaatioita ja on löydetty monia uusia geenejä, jotka osallisuvat kasvaimen kehittymiseen. Mutta tietämys yksittäisten nukleotidivarianttien osuudesta syövässä on edelleen rajallista.

• Cancer genomes typically harbor numerous such changes, of which only small fractions are driver events that are positively selected for during the evolution of the tumor. High throughput sequencing has enabled systematic mapping of somatic DNA alterations across thousands of tumor genomes. Mutations in particular have been thoroughly explored in this type of data, and this has implicated many new genes in tumor development. However, our knowledge remains more limited when it comes to the contribution of SVs to cancer.

Tässä väitöskirjatyössä tutkijaryhmä käytti yleisesti saatavilla olevaa geenitietämystä syövistä hankkiakseen lisää ymmärtämystä tuumorin kehittymisestä.

• In the present thesis, we made use of publicly available cancer genomics data to gain further insight into the role of structural genomic alterations in tumor development.

Virukset aiheuttavat 10-15 % kaikista ihmisen syövistä monien mekanismien välityksellä ja yksi niistä on sellainen, missä rakenteelliset genomiset muutokset johtuvat viruksen DNA:n integroitumisesta ( asettumisesta geenijoukkoon) ihmisen genomiin. Niinpä ensimmäisessä tutkimuksessa seulottiin virusgenomien integroitumisia syöpägenomeihin.

• Viruses cause 10-15% of all human cancers through multiple mechanisms, one of which is structural genomic changes due to viral DNA being integrated into the human genome.

Virusintegraation havaitsemiseksi käytettiin RNA-sekvenssitietueita noin 4500 kasvaimesta, jotka edustivat 19 erilaista syöpätyyppiä. Tutkijat havaitsivat tyypillisten toistuvien tapahtumin assosioitumista tunnettuihin syöpägeeneihin ja niihin liittyi muuntunut geenin ilmenemä. Yksinkertaiset rakenteelliset vaihtelut (SV) voivat johtaa jonkin spesifisen syöpää aiheuttavan geenin kopioitten lukumäärän moninkertaistumiseen kuten myös onkogeenien fuusiomuodostumaan, mutta sen tyyppisten tapahtumien merkitystä syövässä ei ole selvitetty tarpeeksi.

• Thus, in the first study, we performed an unbiased screen for viral genomic integrations into cancer genomes. We developed a computational pipeline using RNA-Seq data from ~4500 tumors across 19 different cancer types to detect viral integrations. We found that recurrent events typically involved known cancer genes, and were associated with altered gene expression. SVs can lead to copy number amplification of specific cancer driver genes, as well as the formation of fusion oncogenes, but their importance in cancer beyond these types of events is underexplored.

Tutkijaryhmä kartoitti rakenteellisia variaatioita ihmisen genomista käyttämällä 600 tuumorin kokogenomin sekvensoimista- näissä oli 10 eri syöpätyyppiä – ja he selvittivät genomisen suhteen rakenteellisten variaatioiden (SV) ja mRNA muutosten kesken. He havaitsivat, että sellaiset tapahtumat antavat osansa ihmisen tuumorien geeniexpressioon, mutta mittään uutta toistuvaa tuumoria aiheuttavaa tapahtumaa he eivät löytäneet.

• We mapped SVs to the human genome using whole genome sequencing data from 600 tumors across 18 different cancer types and investigated the global relationship between SVs and mRNA changes.

• We found that such events often contribute to altered gene expression in human tumors, but we were not able to detect novel recurrent driver events.

Kohortin kokoa lisättiin... ( 32 syöpälajia, noin 10 000 tuumoria) tarkoituksella tunnistaa toistuvia rakenteellisen variaation aiheutamia tapahtumia tuumoreista. Erityisesti tutkittiin niitä rakenteelisia variaatioita, joiden odotettiin johtavan promoottoirsubstituutiotapahtumiin, mikä on eräs tunnettu mekanismi, jolla geeni aktivoituu syövässä. He löysivät useita toistuvasti aktivoivia tapahtumia, joilla on mahdollisuus toimia syövän muodostuksessa ”draiverina”.

Sitaatti 16.2. 2018 . Suomennosta abstraktista.

• To increase the cohort size, we used a larger but lower resolution and more limited dataset, comprising of microarray based DNA copy number profiles from ~10,000 tumors across 32 cancer types, with the aim of identifying recurrent SV driver events in tumors. Specifically, we investigated SVs predicted to result in promoter substitution events, a known mechanism for gene activation in cancer, and found several recurrent activating events with potential cancer driver roles.

HPV-virusta koskevissa tutkimusta saatiin huomionarvoinen löytö. Imisen papilloomavirus integroituu geeneihin RAD51B ja ERBB2 ja genifuusiio koskee geenjä NFF21.2, TIAM2 ja SCARB1 ja ne kaikki tunnetaan syöpägeeneinä.

• Notable among our findings in all the studies were human papillomavirus integrations in RAD51B and ERBB2 and gene fusions involving NFE2L2, TIAM2 and SCARB1, all being known cancer genes.

Yhteenvetona:

Runsaasta genomi- ja transkriptomisekvenssianeistosta saadusta daatasta tutkijaryhmä pystyi selkeästi ja laaja-alaisesti kartoittamaan virusintegraatiota ja rakenteellista variaatiota syövässä. Tiedon perusteella tunnistettiin useita geenejä, joilla on mahdollista osuutta kasvaimen kehityksessä.

• Taken together, massive amounts of genomic and transcriptomic sequencing data allowed us to comprehensively map viral integrations and structural variations in cancer, which led to the identification of several genes with potential roles in tumor development

Kts. väitöspäivän teksti:  2.3. 2018