Leta i den här bloggen


onsdag 13 mars 2019

Wikipediatieto. Efriini

https://en.wikipedia.org/wiki/Ephrin
Englanninkielinen  wikipediatieto on  hyvåä, joten otan sen tässä esiin ja suomennan  kappale kappaleelta.

Efriini, engl. Ephrin

From Wikipedia, the free encyclopedia
Jump to navigation Jump to search
Ephrin
PDB 2hle EBI.jpg
Ectodomains of the Ephb4-Ephrinb2 protein complex
(KUVA. EPHB4-Efriini-B2-proteiinikompleksin ektodomeeni). 
Identifiers
Symbol, symboli Ephrin, Efriini
PfamPF00812
Pfam clanCL0026
InterProIPR001799
PROSITEPDOC01003
SCOP1kgy
SUPERFAMILY1kgy
CDDcd02675
Membranome70
 Efriinit ( myös: efriini-ligandit; EPH-reseptorioperheen kanssa interaktion tekevät proteiinit) ovat proteiiniperhettä, joka toimii EPH-reseptoreiden ligandeina.
 EPH-reseptorit taas  ovat tunnettujen  reseptoriproteiini-tyrosiinikinaasien (RTK)  alaperheistä laajin.

 Koska efriiniligandit ( efriinit) ja EPH-reseptorit ovat molemmat kalvoon sitoutuneita proteiineja
EPH/efriini-signaloinnin intrasellulaaristen ( solunsisäisten)  teitten  aktivoituminen voi tapahtua ainoastaan suoran solu-solu-kontaktin  välittämänä. EPH/efriini-signalointi säätelee  monenlaisia biologisia prosesseja  alkion kehityksen aikana ja niihin kuuluu aksonien kasvukartioiden( kasvukeilojen)  ohjaus,  kudosten rajojen muodostaminen, solumigraatio ja segmentoituminen ( jaoksien muodostuminen). Lisäksi EPH/efriini-signalointi on äskettäin  tunnistettu  ratkaisevaksi osatekijäksi myös    useiden aikuiskehossa  tapahtuvien  prosessien ylläpidossa. Näihin kuuluu muistin  latautuminen,  pitkäaikaispotentioituminen (LTP), angiogeneesi ja kantasolun erilaistuminen

 Luokittelu,  engl. Classification

 Efriiniligandit jaetaan kahteen alaluokkaan rakenteen ja kalvoonkytkeytymistavan   perusteella. Ne ovat   A-tyypin efriinit ja B-tyypin efriinit.
 A-tyypin efriineillä on  GPI-kalvoankkuri (glykosyylifosfatidyyli-inositoli-liitos) ja niiltä puuttuu sytoplasminen domeeni.
B-tyypin efriinit liittyvät kalvoon lyhyellä TM- domeenilla ( transmembraaninen, kalvon läpäisevä jakso). Siinä on  lyhyt sytoplasminen PDZ :iä sitova motiivi.
A- ja B-tyypin efriinejä koodaavat geenit  ovat vastaavasti  EFNA ja EFNB .
 EPH-reseptorit puolestaan luokitellaan joko EPHA tai EPHB - reseptoreiksi sen perusteella onko niillä affiniteettia  A vai B-tyypin efriiniligandeihin. 
  • Ephrin ligands are divided into two subclasses of ephrin-A and ephrin-B based on their structure and linkage to the cell membrane. Ephrin-As are anchored to the membrane by a glycosylphosphatidylinositol (GPI) linkage and lack a cytoplasmic domain, while ephrin-Bs are attached to the membrane by a single transmembrane domain that contains a short cytoplasmic PDZ-binding motif. The genes that encode the ephrin-A and ephrin-B proteins are designated as EFNA and EFNB respectively. Eph receptors in turn are classified as either EphAs or EphBs based on their binding affinity for either the ephrin-A or ephrin-B ligands.[7]
Ihmisen  tunnetuista efriineistä on viisi A-tyyppistä  (Efriinit A1- A5)  ja  kolme B-tyyppistä ( efriinit B1-B3)  ja ne  tekevät vastaavasti interaktioita  yhdeksän EPHA- ja kolmen EPHB- reseptorin kanssa (EPHA1-8 ja EPHA10 sekä EPHB1-4 ja EPHB6) . Tietyn alaluokan EPH- reseptorit omaavat kyvyn sitoutua  korkealla affiniteetilla  kaikkiin vastaavan  alaluokan efriineihin, mutta yleisesti ottaen  niillä on vähän tai ei yhtään  sitoutumistaipumusta  jonkin muun alaluokan efriineihin. Muutama harva poikkeus kyllä on tässä alaluokan sisäisessä  sitoutumisspesifisyydessä. Äskettäin on osoitettu, että  efriini-B3 pystyy sitoutumaan EPHA4- reseptoriin ja aktivoimaan sen, myös efriini-A5 voi sitoa ja aktivoida EPHB2 reeptoria.
  • Of the eight ephrins that have been identified in humans there are five known ephrin-A ligands (ephrin-A1-5) that interact with nine EphAs (EphA1-8 and EphA10) and three ephrin-B ligands (ephrin-B1-3) that interact with five EphBs (EphB1-4 and EphB6).[4][8] Ephs of a particular subclass demonstrate an ability to bind with high affinity to all ephrins of the corresponding subclass, but in general have little to no cross-binding to ephrins of the opposing subclass.[9] However, there are a few exceptions this intrasubclass binding specificity as it has recently been shown that ephrin-B3 is able bind to and activate EPH receptor A4 and ephrin-A5 can bind to and activate Eph receptor B2.[10] 
Tyypillistä on, että EPHA/ efriini-A -sitoutumiset  tapahtuvat korkealla affiniteetilla, mikä osittain johtuu siitäkin, että A-tyypin efriinit tekevät EPHA-reseptorin kanssa vuorovaikutuksensa " avain ja lukko"-mekanismilla, jossa  ligandin sioutuminen   EPHA-reseptoriin  vaatii  vain vähäistä  struktuurinmuutosta.
Sitävastoin  EPHB-reseptorit  sitovat matalammalla  affiniteetilla  omaakin ligandiaan  kuin EPHA/Efriini-A- sitoutumisissa, koska ne hyödyntävät 2indusoitua sovitusmekanismia" (induced fit-mechanism), joka vaatii  suurempaa  struktuurin muutosta EPHB- reseptoreilta, kun ne  sitoutuvat B-tyypin efriiniligandeihinsa.
  •  EphAs/ephrin-As typically bind with high affinity, which can partially be attributed to the fact that ephrinAs interact with EphAs by a "lock-and-key" mechanism that requires little conformational change of the EphAs upon ligand binding. In contrast EphBs typically bind with low affinity than EphAs/ephring-As since they utilize an "induced fit" mechanism that requires a greater conformational change of EphBs to bind ephrin-Bs.[1

Toiminta, Engl. Function

Aksonin ohjaus, Engl. Axon guidance

Keskushermostojärjestelmän kehityksen aikana EPH/efriini-signaloinnilla on ratkaiseva osa useiden neuronityyppien aksoneiden    solu-solu-välitteisessä migraatiossa lopulliseen kohteeseensa. EPH/efriini-signalointi kontrolloi hermosolun aksonin (= impulssin  viejähaarake)  ohjautumista kyvyllänsä estää aksonin kasvukartion  elossapysyminen karkoittamalla  migroivaa aksonia poispäin EPH/efriinin aktivaatiokohdasta.   Migroivan aksonin kasvukartiot ( kasvukeilat)  eivät     vastaa suoraan  EPH- reseptoreiden tai efriinien  absoluuttisiin pitoisuuksiin  kontaktisoluissaan,  vaan pikemminkin ne vastaavat  EPH-reseptorien  ja efriinin ilmentymän  suhteelliseen pitoisuuteen, mikä sallii migroituvien aksonien ( joissa on joko EFP-reseptoreita tai  efriiniligandeja)  johtua  solujen ilmentämien EPH- tai efriini-gradienttien mukaisesti  kohti  sellaista päämäärää ( kujanjuoksun tapaan), jossa  aksonin kasvukeilan  elossapysyminen  ei enää tulee  täydellisesti  estetyksi. 
  • During the development of the central nervous system Eph/ephrin signaling plays a critical role in the cell-cell mediated migration of several types of neuronal axons to their target destinations. Eph/ephrin signaling controls the guidance of neuronal axons through their ability to inhibit the survival of axonal growth cones, which repels the migrating axon away from the site of Eph/ephrin activation.[12] The growth cones of migrating axons do not simply respond to absolute levels of Ephs or ephrins in cells that they contact, but rather respond to relative levels of Eph and ephrin expression,[13] which allows migrating axons that express either Ephs or ephrins to be directed along gradients of Eph or ephrin expressing cells towards a destination where axonal growth cone survival is no longer completely inhibited.[12]
Vaikka EPH/efriiniaktivaatio liitetään  tavallisesti  aksonin kasvukeilan   alentuneeseen elossapysymiseen ja  migroituvan aksonin karkoittumiseen kohdasta, on kuitenkin äskettäin osoitettu, että  kasvukeilan  elossapysyminen ei ole  riippuvainen sinänsä itse  EPH-efriiniaktivaatiosta, vaan  pikemminkin  siitä  erotusvaikutuksesta (differenssistä) , mikä seuraa   EPH-reseptorien  eteenpäin suuntautuvasta signaloinnista ja   efriiniligandien  aiheuttamasta  käänteiseen suuntaan johtavasta,  kasvukärjen elossapysymiseen vaikuttavasta  signaloinnista .
  • Although Eph-ephrin activation is usually associated with decreased growth cone survival and the repellence of migrating axons, it has recently been demonstrated that growth cone survival does not depend just on Eph-ephrin activation, but rather on the differential effects of "forward" signaling by the Eph receptor or "reverse" signaling by the ephrin ligand on growth cone survival.[12][14]

Verkkokalvo (Retina),   retinotooppinen kartoittuminen

  Retinotopic mapping

 https://www.youtube.com/watch?v=S14_7JSeWkM

Järjestäytyneen retinotooppisen kartan muodostuminen Colliculus-superior-tumakkeeseen vaatii retinan gangliosolujen aksonien asianmukaisen  migroitumisen verkkokalvosta  Colliculus-superior-tumakkeen spesifisille alueille    ( alemmilla selkärankaisilla : optinen tectum-alue; katso videopätkä)  Tämä aksonien  migroituminen välittyy EPH- reseptorien ja niiden ligandien efriinien ilmentymisten gradienteilla   Colliculus superiorissa ja verkkokalvosta migroitumaan lähtevissä  gangliosoluissa.  Aksonaalisen asvukärjen alentunut elossapysyminen, josta yllä mainittiin, sallii korkean posteriorisen/ matalan anteriorisen Efriini-A-gradientin  Colliculus superiorissa  johtaa  retinan gangliosolujen aksoneita   retinan temporaalisilta (ohimon puolisilta) alueilta ( jossa on korkea EPHAreseptoripitoisuus)   kohti päämääriä, jotka ovat   etuosissa ( anteriorisesti)  Colliculus superioria;  ja  retinan  nenän puoleisilta (  matala  EPHA-reseptori-ilmenemä)   kohti päämääriä, jotka ovat  takaosissa( posteriorisesti)  Colliculus superioria.
 Samalla tavalla  johtaa Efriini-B1-ilmenemän gradientti  aksonimigraatiota  retinan gangliosoluista  , jotka ilmentävät  EPHB gradienttia.  Colliculus superior ilmentää efriiniB1-ligandin  gradienttia   Tämä gradienttiilmenemä johtaa migraatiota  Retinan taka- ja etuosista   Colliculus superiorin  ulkosivun puolisiin  (lateraalisiin)   ja sisäsivun puoliin ( mediaalisiin)  osiin .

(Colliculus superior sijaitsee  isoaivojen peitossa keskiaivojen selän nelikukkulassa Quadrigemina, jossa on 4  pyöreää paksunnosta ja kaksi ylempää niistä ovat  nimeltään colliculus superior, niitä on siis kaksi kappaletta, oikean ja vasemman puolinen, niitten kautta menee näköradat. Niillä on toinenkin nimi: Corpus geniculatum laterale,  koska näkö rata tekee polvimaisesti näissä kappaleissa mutkan.  Genus = polvi, corpus = kappale)
  
  • The formation of an organized retinotopic map in the superior colliculus (SC) (referred to as the optic tectum in lower vertebrates) requires the proper migration of the axons of retinal ganglion cells (RGCs) from the retina to specific regions in the SC that is mediated by gradients of Eph and ephrin expression in both the SC and in migrating RGCs leaving the retina.[15] The decreased survival of axonal growth cones discussed above allows for a gradient of high posterior to low anterior ephrin-A ligand expression in the SC to direct migrating RGCs axons from the temporal region of the retina that express a high level of EphA receptors toward targets in the anterior SC and RGCs from the nasal retina that have low EphA expression toward their final destination in the posterior SC.[16][17][18] Similarly, a gradient of ephrin-B1 expression along the medial-ventral axis of the SC directs the migration of dorsal and ventral EphB-expressing RGCs to the lateral and medial SC respectively.[19]

Angiogeneesi, Angiogenesis

KUVA. EPHB4 reseptoriproteiini  tunentaan kehityksen aikaisena proteiinina   sekä tuumorin angiogeneesissä esiintyvänä. 
The EphB4 receptor protein, known to assist in developmental and tumor angiogenesis.



Efriinit edistävät  fysiologista ja patologista angiogeneesiä 8 esim syövän angiogeneesi, neovaskularisaatio  aivon arteriovenöösissä  epämuodostumassa)  Erityissti efriini-B2 ja EPHB4-reseptori  määräävät  valtimon  ja vastaavsti  laskimon  kohtalosta  endoteelisoluissa  säätelemällä  angiogeneesiä  lieventäen  VEGF- signaalitien  ilmentymistä. Efriini-B2 vaikuttaa VEGF- reseptoreihin ( esim  VEGFR3)  eteenpäin  ja  käänteisesti  suuntautuvilla  signalointiteille. Efriinik-B2 signaalitie ulottuu lymfangiogeneesiuin asti johtaen  VEGFR3 reseptorfeiden internalisoitumiseen viljeltyihin lymfaattisiin endoteelisoluihin.
 On selvitetty efriinien osuus  kehityksenaikaisessa angiogeneesissä, mutta tuumoriangiogeneesi on edelleen pysynyt  epäselvänä.  EfriiniA2- puutteisista  hiiristä tehtyjen havaintojen mukaan  efriini-A2 saattaa toimia antamalla signaaleja eteenpäin tuumorin angiogeneesissä, muta tämä efriini ei  osallistu kehityksenaikaisiin verisuoniston  epämuodostumiin.  Lisäksi Efriini-B2 ja reseptori EPHB4  saattavat osallistua  tuumorin angiogeneesiin  kehityksen aikaisen asemansa lisäksi, vaikka tarkka mekanismi pysyykin  tuntemattomana. Efriini-B2/EPHB4 ja Efriini-B3/EPHB1- reseptoriparit  osallistuvat  enempikin    verisuonten muodostumiseen angiogeneesin ohella, kun taas Efriini-A1/EPHA2 näyttää osallistuvan ainoastaan angiogeneesiin.
  • Ephrins promote angiogenesis in physiological and pathological conditions (e.g. cancer angiogenesis, neovascularisation in cerebral arteriovenous malformation).[20][21] In particular, Ephrin-B2 and EphB4 determine the arterial and venous fate of endothelial cells, respectively, though regulation of angiogenesis by mitigating expression in the VEGF signalling pathway.[20][22] Ephrin-B2 affects VEGF-receptors (e.g.VEGFR3) through forward and reverse signalling pathways.[22] The Ephrin-B2 path extends to lymphangiogenesis, leading to internalization of VEGFR3 in cultured lymphatic endothelial cells.[22] Though the role of ephrins in developmental angiogenesis is elucidated, tumor angiogenesis remains nebulous. Based on observations in Ephrin-A2 deficient mice, Ephrin-A2 may function in forward signalling in tumor angiogenesis; however, this ephrin does not contribute to vascular deformities during development.[23] Moreover, Ephrin-B2 and EphB4 may also contribute to tumor angiogenesis in addition to their positions in development, though the exact mechanism remains unclear.[23] The Ephrin B2/EphB4 and Ephrin B3/EphB1 receptor pairs contribute more to vasculogenesis in addition to angiogenesis whilst Ephrin A1/EphA2 appear to exclusively contribute to angiogenesis.[24]
 Useantyyppisten efriinien ja EPH-reseptoreiden  on havaittu  olevan ylössäätyneinä ihmisen syövissä ( rintasyövässä, paksunsuolen syövässä ja maksasyövässä). Yllättävää  on, että  eräiden muiden efriinityyppien  ja niiden reseptoreiden  alassäätyminen  saattaa myös  olla osana tumorigeneesiä, (nimittäin EPHA1 reseptori  kolorektaalisyövissä ja  EPHB6 reseptori melanoomassa). Eri efriinit   omaten samankaltaiset  hyötykäyttöominaisuudet  voivat myös  inkorporoida  samanlaisia mekanistisia teitä täydentämään erilaisten struktuurien  kasvua. 
  • Several types of Ephrins and Eph receptors have been found to be upregulated in human cancers including breast, colon and liver cancers.[24] Surprisingly, the downregulation of other types of Ephrins and their receptors may also contribute to tumorigenesis; namely, EphA1 in colorectal cancers and EphB6 in melanoma.[24] Displaying similar utility, different ephrins incorporate similar mechanistic pathways to supplement growth of different structures. 

Migraatiotekijä suoliston epitelisolun migroitumisessa

Engl. Migration factor in intestinal epithelial cell migration

Migraatiota aiheuttaa bidirektionaalinen signalointimekanismi, jossa  efriiniligandi/EPHB reseptori-vuorovaikutus  säätelee aktiinisytoskeletonin dynamiikkaa aiheuttaen   "repulsiota". Solu jää paikoilleen, kun reseptori-ligandi-interaktio loppuu. Gobletin solut, jotka erittävät limaa ( mucus)  ja absorboivat   solut  liikkuvat suolen luumenia  (onteloa)  päin, kun taas kypsät Panethin solut liikkuvat  vastapäiseen suuntaan, kryptan pohjiin, jossa niitten  paikka on.  Suolesta on havaittu kaikki muita   luokan A ja B  proteiineja   paitsi EPH5 -reseptoriin  sitoutuvaa ligandia. Kuitenkin efriiniproteiineja  efriini -A4, -A8, -B2 ja -B4 esiintyy korkeimmat pitoisuudet  sikiöasteella ja pitoisuus alenee iän mukana.
  • The ephrin protein family of class A and class B guides ligands with the EphB family cell-surface receptors to provide a steady, ordered, and specific migration of the intestinal epithelial cells from the crypt[clarification needed] to villus. The Wnt protein triggers expression of the EphB receptors deep within the crypt, leading to decreased Eph expression and increased ephrin ligand expression, the more superficial a progenitor cell's placement.[25] Migration is caused by a bi-directional signaling mechanism in which the engagement of the ephrin ligand with the EphB receptor regulates the actin cytoskeleton dynamics to cause a "repulsion". Cell remain in place once the interaction ceases to a stop. While the mucus secreting Goblet cells and the absorptive cells move towards the lumen, mature Paneth cells move in the opposite direction, to the bottom of the crypt, where they reside.[26] With the exception of the ephrin ligand binding to EphA5, all other proteins from class A and B have been found in the intestine. However, ephrin proteins A4, A8, B2, and B4 have highest levels in fetal stage, and decline with age.
EPH-reseptorin suhteen poistogeenisellä hiirellä tehdyt tutkimukset   paljastivat häiriön eri solutyyppien jakauntumisessa kudoksiin:  Eri erikoistumisvaiheissa olevia  absorboivia  soluja  oli sekoittuneena  kantasoluihin suolinukassa. Ilman reseptoriaan  efriini-ligandit  olivat  tehottomia tuottamaan virheetöntä solujen sijoittautumista.  Tuoreet tutkimukset poistogeenisillä hiirillä  ovat myös antaneet näyttöä efriini/EPH-interaktion  epäsuorasta osallistumisesta  kolorektaalin syövän  vaimentamiseen. Efriini-EPH-reseptori-vuorovaikutus kontrolloi  epiteelisolujen  kontrolloimattoman  leviämisen  aiheuttaman  adenomatoosien polypoosin kehitystä. Hiiriltä, joilla on APC- mutaatio,  puuttuu  ilman efriini-B-proteiinia keinot estää EPHB-prositiivisten tuumorisolujen leviäminen krypta- nukkaliitoskohdan  kautta.
(APC,  https://en.wikipedia.org/wiki/Adenomatous_polyposis_coli )
  • Experiment done with Eph receptor knockout mice revealed disorder in the distribution of different cell types.[26] Absorptive cells of various differentiation were mixed with the stem cells within the villi. Without the receptor, the Ephrin ligand was proved to be insufficient for the correct cell placement.[27] Recent studies with knockout mice have also shown evidence of the ephrin-eph interaction indirect role in the suppression of colorectal cancer. The development of adenomatous polyps created by uncontrolled outgrowth of epithelial cells is controlled by ephrin-eph interaction. Mice with APC mutation, without ephrin-B protein lack the means to prevent the spread of ephB positive tumor cells throughout the crypt-villi junction.[28]

Käänteissuuntainen signalointi, Reverse signaling

 Efriini-ligandien  ainutlaatuinen ominaisuus on  kyky aloittaa  käänteissuuntainen signaali, joka on erillinen ja  erotettavissa EPH-reseptoria ilmentävissä  soluissa   aktivoituneesta  intrasellulaarisesta signaalista. Vaikka ei aivan täydellisesti  ymmärretäkään  sitä mekanismia, jolla  käänteinen  signalointi tapahtuu, niin molemmat efriinityypit A ja B ovat näyttäneet  välittävän  sellaisia soluvasteita, jotka ovaat erillään  niistä vasteista, jotka  assosioituvat niiden  reseptorien aktivaatioon.
Erityisesti  efriini-5B on näyttänyt stimuloivan   spinaalisen motorisen neuronin kasvukärjen  leviämistä  ja efriini-B1  on näyttänyt  edistävän  dendriittiharakkeen kypsymistä.

 One unique property of the ephrin ligands is that many have the capacity to initiate a "reverse" signal that is separate and distinct from the intracellular signal activated in Eph receptor-expressing cells. Although the mechanisms by which "reverse" signaling occurs are not completely understood, both ephrin-As and ephrin-Bs have been shown to mediate cellular responses that are distinct from those associated with activation of their corresponding receptors. Specifically, ephrin-A5 was shown to stimulate growth cone spreading in spinal motor neurons[12] and ephrin-B1 was shown to promote dendritic spine maturation.[29]

Kommentti: Wikipediateksti englanniksi oli asetettu viime vuoden elokuussa ja artikkeliin liittyy useita referaatteja, jotka saa alussa olevasta linkistä.  Muistiin 13.3. 2019 

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar