Leta i den här bloggen


måndag 3 juni 2019

Sinkkisormiproteiinien fysiologisesta osasta. Rasvakudos. Adipogeneesin säätö.

Lähde: M.Cassandri (2017)  Adipose tissue. Adipogenesis.
Adipogeneesin positiivinen säätö: ZNF638 ja SLUG.
Adipogeneesin negatiivinen säätö: GATA-2, GATA-3. 

Viimeaikaiset tutkimukset  ovat paljastaneet  laajenevan joukon  sinkkisormiproteiineja (ZNF), joilla on avainasemassa olevaa transkriptionaalista säätelytehtävää adipogeneesissä. Esimerkiksi matriinityyppinen  ei-transkriptiotekijä ZNF638 näyttää positiivisesti säätelevän adipogeneesiä, sillä sen ilmentymä kasvaa preadiposyyttien erilaistumisen aikana. Todellakin ektooppisen ZNF638:n ilmentyminen  johtaa lisääntyneeseen adipogeneesiin in vitro (koeputkessa).
Toisaalta ZNF638:n  ilmentymisen estäminen vähentää erilaistumista inhiboimalla adiposyyttispesifisten geenien expressoitumista.
 Erityisesti ZNF638 edistää adipogeneesiä toimimalla transkriptionaalisena kofaktorina CCAAT:lle, joka on  nopeuttajaan sitoutuva proteiini (C/EBP enhancer-binding protein) ja johtaa PPARGgamman ilmentymiseen ja PPARgamma  taas säätelee adiposyyttien differentoitumista. ( PPARgamma, Peroxisome Proliferator - Activated Receptor gamma).

ZNF638 (2p13.3- p13.2), ZFML, NP220, CTCL tumor antigen se33-1, Cutaneous T-cell lymphoma associated antigen se 33-1, DNA binding nuclear protein 220
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/27332
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30430444

SLUG (C2H2-tyyppinen transkriptiofaktori) osallistuu myös adiposyyttien erilaistumiseen in vitro ja in vivo ( koeputkessa ja kehossa). Verrattaessa wt- hiiriin ( wild type mouse) ilmeni SLUG -poistogeenisillä hiirillä vähentynyt määrä valkoista rasvakudosta (WAT, white adipose tissue) . Mutta  jos hiirillä yli-ilmennettiin Slug-geeniä, valkoisen rasvakudoksen määrä lisääntyi.
Verrattaessa wt- hiirien embryonaalisia fibroblasteja (MEF)  SLUG- vajeisten hiirien  embryonaalisiin fibroblasteihin (MEF), havaittiin geenivajeisissa fibroblasteissa  huonontunut adipogeneesi.
SLUG kontrolloi valkoisen rasvakudoksen kehittymistä mahdollisesti haittaamalla histonideasetylaasin 1  (HDAC1) rekrytoitumista PPARGgamman promoottorille ja suosimalla PPARGgamman transkriptionaaliseen  aktivaatioon helpommin  saatavilla olevaa kromatiinitilaa.
(Tästä on esimerkki kuvassa 2d.)
 SLUG (8q11.21) ,  Zinc finger protein SNAI2, Neural crest transcription factor SLUG
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6591

Päinvastoin kuin ZNF638 ja SLUG  niin GATA-transkriptiofaktorit GATA2 ja GATA-3 toimivat negatiivisina adiposyyttidifferentaation säätelijöinä. Niitten ilmentymistä havaitaankin preadiposyyteissä ja ilmentymät vähenevät  erilaistumisen  edetessä. Johdonmukaista onkin, että GATA2:n  ja GATA3:n ektooppinen ilmentyminen preadiposyyteissä estää preadiposyyttien muuttumisen  adiposyyteiksi sitoutumalla PPARgamman promoottoriin ja estämällä PPARgamman ilmentymistä.
Lisäksi GATA2 ja GATA3 tekevät myös interaktioita C/EBP-alfan ja C/EBP-beetan kanssa vaimentaen niiden transkriptionaalisia aktiivisuuksia.
 Molemmat mainitut molekulaariset mekanismit vaaditaan adipogeneesin negatiiviseen säätelyyn.
GATA2. (3q21.3)  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2624
 https://www.cancertherapyadvisor.com/home/decision-support-in-medicine/hematology/disorders-of-neutrophils-gata2-deficiency-monomac2-dcml-emberger-familial-aml-mds-classical-nk-cell-deficiency/
DCML, IMD21, NFE1B, MONOMAC

GATA3, (10p14), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2625
 https://www.omim.org/entry/131320

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar