| Titel: | Mediator and cell cycle regulation |
| Författare: | Banyai, Gabor |
http://hdl.handle.net/2077/40458| Titel: | The Foxf2 gene in development and disease |
| Författare: | Azadeh, Reyahi |
Suomennosta tutkijan abstraktista. Hän esittää nykyiset tiedot replikaatiohaarukan transkriptiotekijästä Foxf2, sen oslalistumisesta ja toimintamekanismista aivojen mikroverisuoniston kehityksessä ja veriaivoesteen muodostumisessa, suoliston kantasolupoimun kontrollissa ja sekundäärisen kitalaen fuusiossa. Näiden löytöjen mahdollista kliinistä merkitsevyyttä vahvistaa Foxf2:n ilmenemän ja suolistoadenoman muodostumisen välinen korrelaatio. sekä ihmisen FOXF2 geenivariantin ja halvaustapahtumien välinen assosiaatio.
Tutkijaryhmä osoitti, että Foxf2 ilmenee aivojen perisyyteissä, mutta ei muiden elinten seinämäsoluissa.
Foxf2 nollamutanteilla on puuttellinen aivoverisuonisto ja ne kärsivät kallonsisäisistä verenvuodoista ja vuotavasta aivoveriesteestä ja samalla on endoteliaalisen vesikulaarisen transsytoosin lisääntymää.
Jos perisyytit ovat Foxf2 -/- , niissä on vähentynyt Pdgfrbeta ilmenemä ja aivoverisuonistossa on alentunut signaalitiaktiivisuus Tgfbeta-Alk5-Smad2/3, johon liittyy integriinien, Tgfb2, Tgfbr2, Alk5 ja muiden tämän signaalitien komponenttien vähentynyt expressio.
Laajankansainvälisen genomisen tietomateriaalin seulan avulla tutkijat tunnistivat merkitsevän assosiaation FOXF2 läheisten tavallisten varianttien ja halvausriskin kesken. Ehdollisesti poistogeenisten hiirien avulla luotiin terveiden aikuiskoe-eläinten Foxf2 deleetio ; niille kehittyi halvauksen kliiniset oireet ja aivo-iskemian piirteet, reaktiivista glioosia ja mikrohemorrhagiaa. Eläinmallittulokset vahvistavat ihmisen geneettistä assosiaatiota ja näin tunnistetaan FOXF2 uutena halvausriskin geenilokuksena.
Suolistosta osoitettiin, että Foxf2 ilmenee subepiteliaalisissa fibroblasteissa ja rajoittaa kantasolutaskun kokoa ja täten Lgr5+ kantasolujen lukumäärää ja proliferaatiota. Foxf2 on epiteliaalisen hedgehog-signaloinnin kohdemolekyyli ja estää Wnt-tietä lisäämällä extrasellulaarisen Wnt-inhibiittorin Sfrp1 ilmenemistä.
Tästä johtuu, että alentunut Foxf2 ilmenemä lisää merkitsevästi suolistotuumoreiden alkuunpääsyä ja kasvua.
Vähentynyt proliferaatio ja alentunut extrasellulaarisen matriksin (ECM) tuotanto kitakaarien neuraalipoimusta johtuneessa mesenkyymissä oli vastaamassa kitahalkiofenotyypeistä Foxf2 nolla-tyypin mutanteissa. Mekanistisesti puutos liittyy vähentyneisiin kanoniseen Tgfb signalointiin ja integriinien ilmenemään. Tgfb2 mRNA pitoisuus ei ollut vaikuttunut, mutta Tgfb2 proteiinia oli merkitsevästi alentunein määrin mutantin kitakaarien mesenkyymissä.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar