Poikkeuksellinen sykliinistä riippuva kinaasi Cdk8 . Tärkeä solun Gap 0 vaiheen kohdalla

LÄHDE: BANYI Gabor. The CDK module. In: Mediator and cell cycle regulation. p. 15-17. 

Institute of Biomedicin at Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg.

Väitöstilaisuus oli 20.11. 2015 Akatemiassa

ISBN978-91-9561

CDK 8 moduli ja Cdk8 , sykliinistä riippuva kinaasi 8

Sitten seuraavaksi katson tietoja kinaasista Cdk8. Sekin nimittäin on sitä laatua kinaasi, jota en oppinut tuntemaan solusyklin peruskuviota selittävissä väitöskirjoissa, joista olen tietoa hankkinut- johtuen siitä että G0 vaiheesta G1 vaiheeseen tapahtuva siirtymä tai G0 vaiheessa pysymä /differentiaatiosuunta  ei ollut ensimmåinen asia, mitä solusyklistä saatiin selville.

Tästä kinaasista löydän Wikipedian lisäksi syventävän tiedon Gabor Banyain väitöskirjasta . Tämä sykliini omaa erityisiä poikkeuspiirteitä ja loppujen lopuksi sen funktiotapa ei ole niin yksinkertainen etteikö olisikin aihetta sanoa CDK 8 moduli. Cdk8 on mielenkiintoinen ja eräänlainen funktionaalisen verkoston yksi keskipisteessä oleva tekijä, se toimii solusyklissä pisteessä, jossa jenkoilta luistaminen on käytännössä tavallista. Vaikka ihmiskunnan normaalikasvu miljoonavuosiperspektiivillä on jenkoillaan, siis normaali on tavallisisnta universumissa,ja  siirtyy sukupolvesta toiseen elinkelpoisena.   Tarkoitan tässä, että modulilla ja sen alayksiköllåä on kyllä  onkogeenistä potentiaalia. Kuitenkin kaikitenkin  vähemmistöllä maailmassa on syöpä. Korjausmekanismejakin on aika joukko. Korjaantuvuus lie genomissakin  valmiina, kun sille annetaan edellytyksensä ( jotka vain töytyy löytää).  Kuten haavat paranevat kun tulehdus poistetaan.

Nyt käännän suoraan väitöskirjan johdantotekstiä:

Sivulta 15. kappale 1.3.2. The CDK 8 module

CDK 8 moduliin kuuluu neljä proteiinia ja ne ovat edellä mainittu CycC, Cdk8, Med112 ja Med13 (L-Mediator sisältää nämä molemmat Med-ryhmät, Large Mediator) .

Varhaiset geneettiset ja biokemialliset seulonnat ovat viitanneet siihen, että CDK8 moduli on transkription säädössä negatiivisesti säätelevässä osassa ja se pystyy vaimentamaan Pol II aktiivisuutta ( Polymeraasi II) .

Kinaasiosatekijä on Cdk8 ja se pystyy fosforyloimaan polymeraasi II:n C-terminaalisen domeenin (CTD) ennenkuin PIC muodostuu ( Pre-Initiation Complex) ja tällä tavalla transkriptio estyy (Hengartner et al. 1998).

Toiset tutkijat taas ovat osoittaneet, että Cdk8 voi fosforyloida (PIC-kuuluvan) TFIIH tekijän ja tällä tavalla estää Cdk7:n aktiivisuuden.

Täten välillisestikin Cdk8 estää polymeraasin C-terminaalisen domeenin fosforylaatioon ja tapahtuu promoottorin välttö (promotor escape) (negatiivinen vaikutus transkription aloittamiseen) (Akoulitchev et al. 2000).

Myöhemmät tutkimukset ovat osoittaneet, että Cdk7:n poissaollessa, Cdk8 saattaa omata myös positiivista vaikutusta transkriptioon. Tästä voidaan käsittä,, että CDK8-moduli on paljon monimutkaisempi prosessi, mitä aluksi oltiin oletettu (Liu et al. 2004)

Jos CDK8 modulia kohtaa jokin mutaatio, seikka assosioituu erilaisiin syöpämuotoihin.

Se TF (Transcription Factor), mikä tässä yhteydessä mainitaan on avainasemassa: . TF -tekijöitä on monta ja transkription alkamisen (initiation) viime vaiheessa rekrytoituu tämä multimeerinen proteiini pre-initiaatio-kompleksiin (PIC) Tässä TFIIH multimeerissä on osana Cdk7, joka aktiivina pystyy fosforyloimaan joka viidennen seriiniaminohapon C-terminaalisissa heptadeissa katalysoiden täten sitä vaihdetta, joka sijaitsee PIC-muodostuksen ja aktiivin pidentymisen välillä (Buratowski, 2009)

Sitten väitöskirjqassaq kuvataan CDK8 modulin kinaasi-alayksikköä Cdk8 tarkemmin kappaleessa 1.3.2.1. sivuilla 15- 17. Tässä onkin syytä olla tarkkana, sillä tästä seikasta voidaan löytää vihjeitä onkogeneesin alkuunpääsystä. 

 

Poikkeuksena muista Cdk-proteiineista Cdk8 ei vaadi T-silmukkansa fosforylaatiota ollakseen aktiivi (Hoeppner et al. 2005, Schneider et al. 2011).

Imettäväiskehoissa CDK8 moduli vaikuttaa p21 geenin ilmenemiseen. Tämä p21 proteiini kuuluu solusyklitekijöissä inhibiittorijoukkoon CKI ( Cyclin-dependent- Kinase Inhibitors), joiden tehtävänä on negatiivinen vaikutus G1 siirtymään blokeeraamalla Cdk1 ja Cdk2 kinaasiyksiköt.

p21 geenin mRNA pitoisuudet ja CDK8 geenin ilmeneminen ovat lineaarisessa korrelaatiossa. 

 

CDK8 ja p21 voivat myös tehdä suoraa interaktiota stimuloimalla CDK8 aktiivisuutta ja muodostamalla positiivisen takaisinsyöttö kierron ( positive feedback loop) Tämä mekanismi saattaa antaa suoraa linkkiä syövän kehittymiseen (Porter et al. 2012).

Ihmisen solulinjoissa CDK8 pitoisuuksien putoamana saattaa johtaa differentioitumiseen, kun taas proteiinipitoisuuksien nousu aiheuttaa pluripotentiaalisuutta (Adler et al. 2012).

CDK8 modulin on osoitettu linkkiytyvän myös Wnt/beta-kateniini-tiehen, joka on monimutkainen transkription säätöä signaloiva tie, josta Gap1/S siirtymä edistyy geeniekspression muuntuman kautta. CDK8 pystyy sitoutumaan beta-kateniinista riippuvaan c-Myc promottoriin Mediaattori-kompleksin osana ja täten voi suoraan vaikuttaa beta-kateniinin solupitoisuuksiin. (Firestein et al. 2008)

CDK8 voi vaikuttaa myös E2F1 aktiivisuuteen . E2F1 transkriptiotekijä aktivoi joukon geenejä, jotka liittyvät S-faasin progressioon. Myös E2F1 vaikuttaa Wnt/beta-kateniinitiehen koska se stimuloi niitä transkriptiofaktoreita, jotka edistävät beta-kateniinin hajoamista ja estää beta-kateniinin transkriptiota. CDK8 voi fosforyloida E2F1 proteiinin S375-aseman, mikä on kriittinen vastavaikuttamassa E2F1:n vaimentavaan (repressio) vaikutukseen beta-kateniinin kohdegeeneissä (Zhao et al. 2013)

E2F1 on avaintekijä solusyklin säätelyssä ja apoptoosin signaloimisessa.

• (Per Arne Aas: transkription säätymisestä: E2F-transkriptiofaktoriperhe on solusyklin avainsäätelijöitä E2F- perhe käsittää solusyklin säätelijöitten avainjäsenet.

Solusyklin säätelyssä omaavan osansa lisäksi Cdk8 saattaisi myös vaikuttaa  solujen erilaistumisen säätelyssä. Hiivasolulla on havaittu ravinteen energian ( glukoosin) ja typen saatavuuden merkitsevän erilaistumisohjelmassa, kasvussa ja morfologiassa. On havaittu vaikutusta G-proteiiniin kytkeytyneissä kalvokomplekseissa , MAPK-kaskadin aktivaatiossa, alavirtaproteiineissa, jotka voivat aktivoida transkriptiotekijöitä; niissä  on Cdk8 kohteita ja Cdk8 fosforylaatiota vaativia tekijöitä, joitten fosforylaatiosta seuraa normaalikasvukin.

• Haku PubMed Gene: CDK8

Näyttää geenillä  olevan toinenkin nimi: K35

Tämän geenin koodaama proteiini on sykliinistä riippuvan kinaasiperheen (CDK) jäsen. CDK perheenjäsenet ovat hyvin suuriasteisesti samanlaisia kuin alla mainittujen hiivojen geenituotteet ( joten hiivasolu on tämän modulin mitä adekvaatein tutkimusmiljöö) ja ne tunnetaan tärkeinä solusyklin progression säätelijöinä. Tämä kinaasi(Cdk8) ja sen säätelyllinen alayksikkö Cyclin C ovat  RNA polymeraasi II holoentsyymikompleksin osia , jotka fosforyloivat RNA polII isoimman alayksikön C-terminaalista domeenia. Tämä kinaasi Cdk8 säätelee myös transkriptiota siten, että se kohdistaa vaikutuksensa Cdk7/ TFIIH proteiineihin ( TFIIH tarkoittaa : Yleisen transkription aloittajafaktorin II :n sykliini H alayksikkö ). Täten muodostuu linkki ´Mediaattorin kaltaisten ` proteiinikompleksien ja basaalisen transkriptiokoneiston kesken.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1024

CDK8 cyclin-dependent kinase 8 [ Homo sapiens (human) 

Also known as

K35

Summary

The protein encoded by this gene is a member of the cyclin-dependent protein kinase (CDK) family. CDK family members are highly similar to the gene products of Saccharomyces cerevisiae cdc28, and Schizosaccharomyces pombe cdc2, and are known to be important regulators of cell cycle progression. This kinase and its regulatory subunit cyclin C are components of the RNA polymerase II holoenzyme complex, which phosphorylates the carboxy-terminal domain (CTD) of the largest subunit of RNA polymerase II. This kinase has also been shown to regulate transcription by targeting the CDK7/cyclin H subunits of the general transcription initiation factor IIH (TFIIH), thus providing a link between the 'Mediator-like' protein complexes and the basal transcription machinery. [provided by RefSeq, Jul 2008]