Tieteellinen tausta
tämän vuoden Kemian Nobelin palkinnolle: DNA: n
korjautumisen mekanistisista tutkimuksista
7 OCTOBER 2015 .
Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2015.
MECHANISTIC STUDIES OF DNA REPAIR
compiled by the
Class for Chemistry of the Royal Swedish Academy of Sciences
-
Geneettisen materiaalin vaurio on koko organismin uhka. Solut ovat kehityksen kuluessa tehneet vastavaikuttavia strategioita, sarjan monimutkaisia DNA:n korjautumisteitä, järjestelmiä, jotka oikovat DNA-vaurioita vaikuttamalla emästen pariutumiseen tai DNA:n rakenteeseen. Nykyään ymmärretään DNA:n korjaantumisen taustalla olevia molekulaarisia mekanismeja melko paljon ja tämän alueen ymmärtämiseen ovat pioneeritutkimuksillaan panoksensa antaneet Kemian palkinnon jakavat Lindahl, Modrich ja Sancar
Damage to the
genetic material poses a threat to all organisms. To counteract this
threat, cells have evolved a series of intricate DNA repair pathways
that correct DNA lesions affecting base pairing or structure of DNA.
Today we understand the molecular mechanisms of these pathways in
great detail, in large part due to the pioneering studies by Lindahl,
Modrich and Sancar that opened up the field.
TAUSTASTA
suomennosta (1)
-
IHMISEN GENOMI koodaa sen informaation, mikä tarvitaan täydellisen ihmisolennon luomiseen. Jokaisessa solun jakautumisessa replikoituu yli kolme biljoonaa DNA emäsparia ja kopioitunut genomi siirtyy tytärsoluihin. Vaikka DNA:n replikaatiokoneisto on hyvin tehokas tässä tehtävässään se tekee kuitenkin satunnaisia virheitä. Ottaen huomioon ihmisen genomin suuruuden ja ihmiskehon solujen suuren lukumäärän ( 3.7 x 10E13) on ilmiselvää, että yksilön elämän aikana kertyy näitä virheitä. Useimmat näistä virheistä pysyvät hiljaisina, mutta ne voivat aiheuttaa myös vakavia tauteja.
-
DNA molekyylillä on essentielli (välttämätön) tehtävä geneettisen informaation varastona, mutta siitä huolimatta sen kemiallinen stabiliteetti on äärellinen ja se saattaa altistua spontaanille hajoamiselle. Elävässä kehossa tapahtuu merkitsevästi hydrolyysiä ja oksidaatiota, osaksi senkin takia, että erilaisissa fysiologisissa prosesseissa kehkeytyy jatkuvasti reaktiivisia aineenvaihdunta-tuotteita. Näitten lisäksi vaikuttaa ulkopuoliset tekijät kuten säteily ja genotoksiset kemikaalit, jotka stimuloivat myös DNA-vaurion muodostumista.
The
human genome encodes the information needed to create a complete
human being. During every cell division, more than three billion DNA
base pairs are replicated and copies of the
genome
are transferred to the daughter cells. Although very efficient, the
DNA replication
machinery
responsible for this task still makes occasional mistakes. Given the
size of the human
genome
and the large number of cells in a human body (about 3.7 ×1013)
mistakes will
inevitably
accumulate during the lifetime of an individual. Most of these errors
will remain silent, but they can also cause serious diseases. Despite
its essential role in storing genetic information, the DNA molecule
has limited chemical stability and is subject to spontaneous decay
[1]. Processes such as hydrolysis and oxidation occur at significant
levels in vivo, in part due to reactive metabolites continuously
generated in various physiological processes. In addition, external
factors like radiation and genotoxic chemicals will further stimulate
of DNA damage formation.
-
DNA:n luontainen instabiliteetti (epävakaus) on kaksiteräinen asia: Siinä piilee mahdollisuuksia, mutta myös uhkaa. DNA vauriot voivat tukkia tärkeitä soluprosesseja kuten DNA:n replikoitumisen ( koodin tarkan DNA-kopion tekemisen) ja transkription (koodin kirjoituksen RNA- kielelle) ja ne saattavat aiheuttaa genomin epävakautta ja heikentaa geenien ilmentämistä. Vauriot ( lesio, lesiones) voivat olla myös mutageenisiä ja muuttaa genomin koodauskykyä, mistä voi seurata genomin instabiliteettiin liittyviä tuhoisia tauteja ja tiloja, kuten syöpää, neurodegeneratiivisia häiriöitä ja biologista ikääntymistä.
-
Samalla voidaan todeta, että Darwinin evoluutio ei olisi mutaatioitta mahdollistakaan. Edelleen tiedetään, että mutageenit kemikaalit ja säteily voivat vaikuttaa parantavasti; niitä voidaan hyödyntää esim. syöpähoidossa johtamalla DNA-leesioita kasvaimeen pysäyttämään solujen proliferoituminen ja stimuloimaan ohjelmoitua solukuolemaa ( apoptosis)
The inherent
instability of DNA constitutes both an opportunity and a threat. DNA
lesions can
block important
cellular processes such as DNA replication and transcription, cause
genome
instability and
impair gene expression. Lesions can also be mutagenic and change the
coding
capacity of the
genome, which can lead to devastating diseases and conditions
associated with
genome
instability, including cancer, neurodegenerative disorders and
biological ageing.
At the same
time,without mutations Darwinian evolution would not be possible.
Furthermore,
mutagenic
chemicals and radiation can also have a healing effect; they can for
instance
be used to treat
cancer, by introducing DNA lesions that halt cell proliferation and
stimulate
programmed cell
death.
-
Solu on kehittänyt tapoja, joilla se voi vastavaikuttaa DNA-vaurioihin ja saada DNA-mutaatio - pitoisuuden pysyttelemään siedettävänä. Joukko DNA:n korjautumismekanismeja pyrkii oikaisemaan vaurioita ja turvaamaan genomista integriteettiä. Tämän vuoden Nobelin palkinnon saajat ovat hahmottaneet neljä fundamentaalista DNA:n korjautumismekanismia, joista jatkossa. (Nobelin palkinnossa tällä kertaa 2015 rajoitutaan DNA:n korjausjärjestelmiin, eikä RNA tai proteiinien korjausjärjestelmiin tai niiden laadunkontrollijärjestelmiin)
The cell has
developed ways to counteract DNA lesions and to keep DNA mutations at
a
tolerable level. A
number of different DNA repair mechanisms correct lesions and
safeguard the
integrity of the
genome. Four fundamental DNA repair pathways delineated by this
year’s Nobel
Prize laureates will
be discussed here.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar