DNA:n korjausmekanismien (BER, NER, MMR) löytämisestä palkitut T Lindal, A Sancar ja P Modrich

 https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2015/advanced-chemistryprize2015.pdf

The Nobel Prize and Mechanistic DNA Repair

Tomas Lindahl, Paul Modrich, and Aziz Sancar are sharing this year’s prize in chemistry.

• Oct 7, 2015

This year’s Nobel Prize in Chemistry has been awarded jointly to Tomas Lindahl, Paul Modrich, and Aziz Sancar for their work on the mechanistic studies of DNA repair.

Their worked mapped at a molecular level how cells repair damaged DNA and protect genetic information.

“Their work has provided fundamental knowledge of how a living cell functions and is, for instance, used for the development of new cancer treatments,” the Nobel committee said in a statement.

• Tomas Lindahl, 

 of the Francis Crick Institute and Clare Hall Laboratory, in Hertfordshire, showed the rate at which DNA decayed should have made life on Earth impossible. His work led him to base excision repair (BER), a molecular machinery that constantly counteracts our DNA’s collapse.

• Aziz Sancar, 

 of the University of North Carolina, Chapel Hill, mapped nucleotide excision repair (NER), which cells use to repair damage to DNA by UV radiation.  An improperly functioning repair mechanism can lead to skin cancer.

• Paul Modrich, 

of the Howard Hughes Medical Institute and Duke University School of Medicine, in Durham, North Carolina, showed how mismatch repair (MMR)  works. Mismatch repair is the mechanism by which cells correct errors that occur when DNA is replicated during cell division—reducing the error frequency by about a thousandfold. Congenital defects in mismatch repair can cause a hereditary variant of colon cancer.

• SOLUNETTI sitaatti: 

DNA:n korjausmekanismit

Muista makromolekyyleistä poiketen DNA-molekyyleillä on omat korjausmekanisminsa. DNA.n korjaus on solujen toiminnalle tärkeää ja korjaamattomat vauriot voivat aiheuttaa mm. syövän. Kaikilla soluilla onkin useita korjausmekanismeja. DNA:n korjauksen tärkeyttä kuvaa myös se, että kun muissa metabolisissa reaktioissa käytetään mahdollisimman pieniä, tilanteeseen optimoituja määriä energiaa (ATP:tä), DNA:n korjaukseen käytetään varsin runsaasti ATP:tä.

• Oikolukukorjaus replikaation aikana

Jo DNA:n polymerisaation eli replikaation yhteydessä toimiva DNA-polymeraasi oikolukee tuottamaansa DNA:ta eli poistaa lisäämänsä väärät nukleotidit (nk. 3'-5'-eksonukleaasiaktiivisuus).

•  Replikaation jälkeinen korjaus

 Jos DNA:han kuitenkin jää virheitä replikaation jälkeen, ne korjataan nopeasti. DNA on solussa normaalisti metyloituna ja vain hetken replikaation jälkeen uusi juoste on metyloimaton. Tämän perusteella solu voi erottaa uuden ja vanhan juosteen ja korjata väärin pariutuneet emäsparit vanhan juosteen sekvenssin mukaisiksi. 
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/95/Nucleotides_1_FR.svg/1320px-Nucleotides_1_FR.svg.png
DNA:n nukleotidien emäkset (adeniini, tymiini, sytosiini,  guaniini)
 voivat vaurioitua, esimerkkinä sytosiinin deaminaation (typpiryhmä poistuu) seurauksena syntyvä urasiili (normaalisti vain RNA:ssa esiintyvä emäs). Tällaisia vaurioituneita emäksiä poistavat DNA:sta omat entsyyminsä (DNA-glykosylaasit). 

(Kommentti:  Emäkset  adeniini ja guaniini omaavat PURIINI-rakenteen.
Emäkset tymiini, sytosiini ja urasiili omavat PYRIMIDIINI-rakenteen.
Emäs liittyy riboosisokeriin  ennen kuin siitä voi tulla geneetisen amteriaalin jäsen.
emäs + sokeri saa toisen nimen vastaavasti (nukleosidi ):
Adenosiini, Tymidiini, Sytidiini, Guanidiini, Uridiini
DNA:ssa oleva sokeri on desoxy--muodossa (d) . Siitä muodosta voi glykosylaasi irrottaa  emäsosan.
Mutta nämä sokeriset emäkset ovat DNA:ssa  fosforyloituja. Jotta ne voivat rakentua DNA-runkoon ne tehdään ensin fosfaateikseen adenosyyli-, tymidyyli-,, sytidyyli- guanidyyli- uridyyli- fosfaateiksi:  nukleotidifosfaateiksi (NTP, NDP, NMP)
Nukleosidi joka on ottanut fosfaatin muuttaa nimensä nukleotidiksi (nt) ja fosfaatit ovat nukleotidimonofosfaatti, nukleotididifosfaatti, nukleotiditrifosfaatti. 
Kun nukleotiditrifosfaatti tai difosfaatti (NTP) (NDP)  liitetään replikaatiossa  liittämisessä irtoutuu fosfaattia  fosfaattia  ja yksi  P-ryhmä jää. tukirunkoon.  Genomin ylläpito vaatii luonnollisesti paljon energiaa ja sitä varten ihminen tarvitsee RUOKAA  joka on se ihmisen  ENERGIA, joka muutetaan  DNA:n tarvitsemaan muotoon.
Energisin muoto  näitä rakennusmolekyylejä  on energiapakkaukset  ATP,  TTP, CTP, GTP, UTP.
 Jos  sokeri on  desoxy- muodossa voidaan kirjoittaa dATP, dTTP, dCTP, dUTP.
Vastaavasti kahden fosfaatin  muoto on ADP, TDP, CDP, GDP, UDP ja  d- muodot dADP, dTDP, dCDP, dGDP. dUDP) Yhden fosfaatin muodot ovat AMP, TMP, CMP, UMP ja d- muodot dAMP, dTMP, dCMP, dGMP, dUMP.
Pelkkä  fosfaatiton  ja sokeriton  muoto (emäs, base)  merkataan isolla kirjaimella   A, T, C, G, U.
  Puriinit ovat A  ja G, pyrimidiinit ovat T, C ja U.
Molekulaarisesti  parhaiten  sopivat Watson Crick - emäsparit (puriini-pyrimidiini-pari) (bp, base pair)  kuten A-T ja G-C, ja  silloin  DNA- kaksoishelix on  struktuuriltaan ja stabiliteetiltaan- kuten myös   normaalilta ihmeellisesltä fysiologiselta käyttökykyisyydeltään  ideaalisin.)

 (Alla olevassa kuvassa on pariutumaton DNA juoste. ssDNA, joka ei todellakaan ole niin stabiiliraeknne kuin kaksoisjuoste, josas on niitä Watson Crick- parejaa. Tämä yksinekertainen  perustuu fosfaatisiltoihin sokereiten välillä.  Tosin  vierekkäisten emäisten kesekn lie jotain säännönmukaisuutta  olemassa.


"Poistetun emäksen kohdalle tehdään myös sokerifosfaattirankaan katkos (endonukleaasi-entsyymi). Joissakin tapauksissa vaurioituneet nukleotidit poistetaan suoraan kokonaan (ei emästä erikseen, eksinukleaasi-entsyymi). Emäksen/nukleotidin poistamisen jälkeen DNA-polymeraasi ja ligaasi korjaavat vauriokohdan. Lisäksi joitakin emäsvaurioita voidaan korjata katkaisematta juostetta. Esimerkkinä O⁶-metyyliguaniinin korjaaminen, missä ylimääräisen metyyliryhmän poistamiseen kulutetaan yksi metyylitransferaasiproteiini jokaista vauriota kohti.

Replikaation aikana kohdattavat vauriot voidaan E. colissa korjata kahdella eri tavalla. Normaalisti DNA-polymeraasi III ei voi kahdentaa virhekohtaa, vaan hyppää sen yli ja jatkaa replikaatiota vähän matkan päästä. Replikaation jälkeen tämä kohta korjataan rekombinaation avulla. Jos vaurioita on paljon, normaali replikaatio pysähtyy. Tällaisessa stressitilanteessa replikaatiota hoitavat entsyymit, joiden kanssa DNA-polymeraasi III voi kahdentaa myös vaurioituneita kohtia, mutta samalla syntyy mutaatioita. Stressitilanteen replikaatio johtaakin usein solun kuolemaan. 

Vertaa kaksoishelix ja sen mahdollisuus olla stabiili: