Syövän kehitystä mahdollistavia tunnusmerkkejä, TP53, krooninen tulehdus

2  syövän kehitystä mahdollistuttavaa tunnusmerkkiä

7. Edellä mainitut kuusi primääriä syövän tunnusmerkkiä sallivat syöpäsolun pysyä hengissä, proliferoitua ja siirtyä säännöttömästi kehon sisällä. Mainitaan sitten kaksi ryhmää tuunnusomaisia piirteitä, jotka mahdollistavat syöpäsoluille näiden primäärien tunnusmerkkien hankkimisen. Niitä sanotaan ”enabling hallmarks”, syövän mahdollistuttavat tunnusmerkit. Eräs tällainen mahdollistajapiirre on genomin epävakaus, genominen instabiliteetti, mikä johtaa genomisten muuntumisten suureen lukumäärään. Niissä muuntumisissa voi olla tuumoreille edullisia ja yhteisvaikutuksena ne edistävät syövän primäärisiä tunnusmerkkejä.

Genomia ylläpitävässä, genomista integriteettiä suojelevassa ja viallisen DNA:n replikaation estävässä vartijakoneistossa tapahtuvia mutaatioita on usein havaittu syövän yhteyydessä.

( Tällaiset genomisen integriteetin suojelijageenit osallistuvat useisiin mekanismeihin, joista yksi on DNA-vaurion havaitseminen ja korjausmekanismin aktivoiminen. Ne vastaavat epäsuoraan tai suoraan DNA:n korjauksesta). Inaktivoivat mutaatiot näissä mutaattorigeeneissä liittyvät lisääntyneesen genomiseen epävakauteen ja sen takia niillä on tärkeä osa syövän progredioitumisessa. Genomivahdeiksi (guardian of genome) sanotaan esim. tp53, koska se säätelee solusykliä ja siten solun proliferaatiota. Mutta se on myös genomisen integriteetin säilyttäjä, koska se voi pysäyttää solusyklin ja solun proliferaation ja antaa aikaa vaurioituneen DNA.n korjaukseen ja siten suojelee genomin integriteettiä. Siinä on tavattu usein mutaatio syövässä. Nämä genomin suojelijat ovat ensilinjan puolustusta syöpää vastaan.

• Caretakers are genes that protect the integrity of the genome. They are also called mutator genes because once they are mutated, the rate of mutations increases. These genes are either directly or indirectly responsible for repair of DNA. However, the distinction between caretakers and gatekeepers is not always clear and cut.
• For example, tp53 is usually classified as a gatekeeper because it regulates the cell cycle and therefore the proliferation of the cell. But tp53 does also have a caretakers function because it stops the cell cycle and gives the repair proteins time to fix the damaged DNA, therefore protecting the integrity of the genome.
• Caretakers do not directly influence cell proliferation but are still very important in the prevention of cancer because without them, the mutation rate would be a lot higher and that would lead mutations of gatekeepers and oncogenes. Therefore, caretakers in a way act as a first line of defense against cancer. These genes are of several types, depending on the mechanism by which they act. Each type is responsible for hereditary predisposition of cancer once the functional gene is lost. For example:

8. Eräs toinen syöpää mahdollistava tunnusmerkki on tuumoria edistävä tulehdus (Tumor promoting inflammation). Tulehdus on monimutkainen biologinen vaste, jonka triggeröi esiin haitallinen ärsyke. On kahdenlaista tulehdusta: akuuttia ja kroonista. Akuutti tulehdus on tyypiltään protektiivinen, mutta kroonista  inflammaatiota aiheuttaa jokin pinttynyt  jatkuva infektiotekijä, johon liittyy myös syövän muodostusta. Krooninen tulehdus voi antaa osansa syövän progredioitumiseen vaikuttamalla useisiin syövän tunnusmerkkeihin. Kroonisesta tulehduksesta aiheutuu kasvutekijöitä pitämään yllä proliferaatiokykyjä, proangiogeenisiä entsyymeitä sekä  solustressiä indusoituu, mikä taas aiheuttaa DNA-vauriota.

Lähde:  http://hdl.handle.net/2077/54530

Syöpäsolun primäärit tunnusmerkit

https://en.wikipedia.org/wiki/The_Hallmarks_of_Cancer#/media/File:Signal_transduction_v1.png

Useat biologiset koneistot vaikuttavat normaalisolun muuntumisessa syöpäsoluksi. Nämä mekanismit voidaan yhteenvetona ryhmitellä kymmeneksi biologisten tunnusmerkkein ryhmäksi Hallmarks of cancer. Hanahan et Weinberg (2011b) ovat tehneet oman luettelonsa näistä. Netistä löytyy paljon luetteloja. Viime perjantain teesi käytti tätä Hanahanin ja Weinbergin luettelointia johdannossa.

HANAHAN ja WEINBERG tekivät taulukon 10 tekijän ryhmästä. 

6 niistä ovat syövän primäärisiä tuntomerkkejä:

1.Kasvavien solujen itseriittävyys kasvusignaalien suhteen. ( self-sufficiency in growth signals) . Normaalisoulussa kasvutekijät vaikuttavat reseptorivälitteisesti. Ne aktivoivat reseptorin, joka johtaa signaalikaskadiin solun sisällä ja ne kasvutekijöistä tulevat signaalit merkitsevät sitä, että solun tulisi jakaantua. Tämä kaskadi on interaktiossa monen soluproteiinin kanssa.

Mutta syöpäsolussa geenimuutokset, jotka koskevat näitä reseptoreita, voivat rikkoa tämän hyvin koordinoidun prosessin. Sellaiset muutokset voivat johtaa usean geenin lisääntyneeseen aktivoitumiseen, jolloin tuottuu liikaa transkriptiotuotetta ja lisääntynyttä signaloitumista reseptoreista. Tai vaihtoehtoisesti tuloksena voi olla uudenlaisia reseptoreita, jotka aktivoivat itse itseään ilman kasvutekijän läsnäoloa. Kasvutekijästä riippumaton signaloituminen syöpäsoluissa aiheuttaa kontrolloimatonta solun jakaantumisesta ja voi johtaa tuumorin muodostumiseen.

2. Epäherkkyyttä anti-kasvusignaaleille. ( Insensitivity to Anti-growth Signals )

Solusyklin lopussa on monia kontrollipisteitä, joissa havaitaan jokainen solu, jonka DNA on vaurioitunut. Normaalisolut, joiden DNA on viallinen, aktivoivat solukuoleman ennen kuin solu siirtyy mitoosivaiheeseen. Tuumorisuppressiogeenit (TS-geenit) koodaavat sellaisia proteiineja, jotka ovat vastuussa viallista DNA:ta omaavan solujen pysäyttämisestä.

Syöpäsoulussa TS-geenien muuntumiset voivat inaktivoida näitä kontrolliasemia (checkpoints) ja silloin salliutuu vaurioituneiden solujen jakaantumista ja tytärsoluihin pääsee niiden mutatoitunutta DNA:ta.

3. Rajaton replikaatiokyky. ( Limitless replicative potential). Useimpien solujen kyky replikoitua rajoittuu 40-60 solusykliin. Tämä säätyy telomeerien lyhentymisestä. Telomeerit ovat pitkiä toistosegmenttejä, jotka sijaitsevat jokaisen kromosomin päissä ja ne suojaavat kromosomia nukleolyyttiseltä hajoamiselta ja kromosomin sisäisiltä fuusioilta.

Normaalisolussa telomeeripäädyt lyhenevät jokaisesta replikaatiosyklistä ja kun niiden pituus on alittanut tietyn kriittisen rajan, solu käy läpi normaalin vanhenemisprosessinsa. Se on mekanismi, jossa solu lopettaa jakautumasta.

Mutta syöpäsolu pitämällä telomeerejään yllä pystyy välttämään  tuon kriittisen rajan (Hayflick limit).  Tämä tapahtuu tyypillisesti siten, että telomeraasiproteiini (TERT)  aktivoituu, ja alkaa lisätä DNA-emäksiä telomeereihin. Telomeraasi on normaalisti erilaistuneissa soluissa inaktiivi, mutta syöpäsolussa se saattaa muuttua aktivoiduksi, esimerkiksi rakenteellissesa variaatiossa tai mutaatioissa.

4. Kreikkalainen sana apoptoosi oma merkityksen ”lehteillä irti”, ”irrota”, falling out

Apoptoosi on normaaliprosessi, jossa solut tarkoituksellisesti poistuvat, katoavat, soluyhteisöstä kokonaisuuden eduksi eli tavallaan kuolettautuvat ohjelmoidusti.- kuin syksyn puut-  Tällainen ohjelmoitu solukuolema voi laueta esiin sisäistä tietä (intrinsic pathway) kun sen oma DNA on vaurioitunut tai ulkoisista tapahtumista ( extrinssic events), joita ovat ravinteiden puute, ja kasvutekijöiden puute solun ulkopuolella. Kuten kaikki muutkin biologiset prosessit, myös apoptoosi kohdistuu moniin proteiineihin, niin proapoptoottisia kuin antiapoptoottisia ominaisuuksia omaaviin valkuaisaineisiin. Normaalisti apoptoituvasta solusta jäävä jäte käyttyy organismin hyväksi. Sen sijaan syöpäsolu välttää apopoottisen käyttäytymisen (Evading apoptosis) ja koettaa käyttää hyödyksi muita soluja energiaa saadakseen ja ”kehittää” genomiaan voittaakseen itselleen jotenkin ravintoa ja tilaa.

5. Normaalisolut kasvavat hyvin organisoituun tapaan muodostaen kudoksia ja elimiä, joilla on spesifinen tehtävänä. Mutta malignit solut päinvastoin tyypillsisti invasoituvat ympäröiviin kudoksiin löytääkseen ravinteita, jota ne tarvitsevat pysyäkseen elossa ja pitääkseen kasvuaan yllä. (Activating invasion and metastasis). Syöpäsoluilla on kyky murtautua irti omasta kudoksesta, jossa ne ovat alkaneet kehittyä, mennä verisuoniin ja asettua toiseen kudokseen, metastasoitua. Tämä prosessi on hyvin monimutkainen ja   useat proteiinit ovat osallistuamssa . Sellaiset genomisilla muuntumisilla viallisesti sääteleviksi muuttuneet proteiinit voisivat mahdollisesti antaa syöpäsoluille metastaattisia kykyjä.

6. Kun kasvain kasvaa, se tarvitsee lisää ravinteita pitääkseen yllä proliferoitumistaan. Sentakia sen on rekrytoitavat uusia verisuonia, koska niistä on peräisin ylläpitävä happi ja ravinteet (Sustained angiogenesis).

Kasvain saa aikaan uusia verisuonia siten, että se stimuloi niiden kasvua kudokseen ja ympäristöön. Tätä sanotaan angiogeneesi-tapahtumaksi, uutissuonten syntymiseksi. (Tästä johtuu että, joissain syöpäleikkauksissa sattuu suurta verenvuotoa, koska uutissuonia on erittäin paljon ja niiden kulku on ennalta-arvaamatontakin. Eli: Verensiirtojen tarve leikkausten yhteydessä voi olla ennaltalaskemattoman suuri- ne verisuonet eivät noudata anatomista karttaa vaan syövän tarpeita). 

Angiogeneesikoneistolla on luonnollisesti myös normaalia merkitystä esim. haavan paranemisessa.

Angiogeneesin eräs päästimuloija on tekijä VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Genomisista muuntumisista johtuen tätä proteiinia voi esiintyä ylimäärin ja siitä voi angiogeneesi aktivoitua.

Lähde: http://hdl.handle.net/2077/54530

Syöpäsolun biologiasta perustavaa piirrettä

SYÖPÄSOLUN BIOLOGIASTA

Normaali solunjakaantuminen (mitoosi) kuten edellä solusyklistä  on koetettu selventää, on tiukasti säätynyt ja mitä tarkimmin koordinoitu prosessi. Mutta jos solut pääsevät livistämään näistä tarkoista kontrolleista, ne voivat alkaa jakaantua villisti, kontrolloimattomasti, ja niitä alkaa kertyä ja jos kertymä saa hallitsematta jatkua, muodostuu tuumori, kasvannainen. 

Tuumorit eli kasvannaiset (animaalisen kehon kasvit)   luokitellaan kahteen luokkaan: hyvänlaatuisiin tuumoreihin, jotka eivät haittaa millään talvalla naapurisoluja tai kudoksia, ja pahanlaatuisiin tuumoreihin, jotka ovat kovin invasiivisia, lähikudoksiin tunkeutuvia, ja voivat levitä kautta kehon (metastasoida) .

 Hyvänlaatuinen on latinaksi benigni ja pahanlaatuinen on maligni. Kun puhutaan syövästä, tavallisimmin  tarkoitetaan maligniteetteja, pahanlaatuisia kasvannaisia. Mutta on benignia tuumoria , joka voi käyttäytyä siten, että se on malignia kasvua, pahanlaatuista, jos se esim tukkii kasvullaan jonkin tärkeän reitin kuten jonkin verisuonen tai kasvupaineellaan vikuuttaa muuta vitaalia elintä, kuten aivokudosta kallonluun peräänantamattomassa  kehiössä. 

Normaalin solun muuttuminen (transformaatio) pahanlaatuiseksi soluksi on eräänlainen evolutionaalinen prosessi- evoluutio käsittää ajtkuvaa valiutumista . 

Siihen kuuluu somaattisen solun DNA:ssa tapahtuvaa jatkuvaa muuntumisten hankintaa ja sitten näiden muuntumisten selektiota, valiutumista sitten, että solu hankkii itselleen joitain etuja, esim ravinnonsaantimahdollisuuksia. 

Genomisia muuntumisia tapahtuu luonnostaankin kautta koko genomin, joka päivä, joka tunti ja joka sekuntti,  kuitenkin vain murto-osa muuntumisista on edullisia tuumorin kasvulle. Sellaiset muutokset kohdistuvat tyypillisesti kahteen eri geeniryhmään Box1- geeneihin (proto-onkogeenit, kasvun edistäjägeenit) ja Box2-geeneihin (tuumorisuppressorigeenit, kasvunjarrutajageenit).

Box1-geenit ovat sellaisia geenejä, jotka koodaavat solun jakaantumista edistäviä proteiineja. Normaalimuodossaan ne ovat proto-onkogeenejä. Mutta jos ne muuntuvat jostain syystä ja alkavat stimuloida esiin liikaa tapahtuvaa tai nopeutunutta  solun jakaantumista, niitä sanotaan onkogeeneiksi, sellaisiksi proto-onkogeeneiksi, joissa on ”gain of function”-muutosta, on hankittu lisää funktiokykyä.

 

Onkogeenejä on luokiteltu useaan eri ryhmään:

1. Kasvutekijät (Growth factors)

2. Reseptorityrosiinikinaasit (Receptor tyrosine kinases) RTKs (ESIM. HER1/EGFR; HER2/RBB2)

3. Transkriptiotekijät (Transcription factors) (ESIM. ETS, MYC)

4. GTPaasit (GTPases) (ESIM. Ras- geenit KRAS, NRAS, HRAS)

Box2 geenit taas ovat tuumorisupressiogeenejä (tumor suppresors), ne estävät , jarruttavat, inhiboivat, solun kasvua ja jakaantumista. Ne geenit koodaavat proteiineja, jotka toimivat jarrun tavoin fundamentaalisessa solusyklissä. Jos tällaisia tärkeitä, varsinkin joka kontrollikohdissa tarvittuja proteiineja koodaavia geenejä, mutatoituu,  saattaa tuottua sellaisia proteiineja, jotka ovat menettäneet tärkeän jarrutuskykynsä ja silloin solu pääsee jarruttamatta ohi kontrollikohdan/kohdat ja niin solu pääsee kasvamaan liikaa. Näitä mutaatioita sanotaan ”loss of function” mutaatioiksi, funktionmenetysmutaatioiksi.

Näiltä genomi on suojautunut siten, että yksikin normaali geenikopio tällaista suppressiogeeniä jo riittää säätämään solunjakautumisen. Mutta jos kumpikin geenikopio on mutatoitunut, solusyklin jarru ei enää toimi ja solu voi alkaa villisti proliferoitua. 

Tuumorisuppressiogeenit ajetaan kolmeen pääluokkaan

1. Antionkogeenit (Anti-oncogenes) (ESIM. CDKN2A, RB1)

2. DNA-vaurion kontrollikohtien geenit (DNA damage checkpoint genes) (ESIM. TP53)

3. Kaitsijageenit (Caretaker genes) (ESIM. BRCA1)

 Sitten kun solusykli on tapahtunut ja yksi uusi solu jatkaa  individuellia elämäänsä:

Asetan tähän tärkeän kuvan  promoottorikohdasta, josta määrätyy, mikä DNA-geenikoodikohta  aletaan kirjoittaa  RNA-muotoon proteiiniksi toteuttamista  varten.

Promoottorimoduli

http://images.slideplayer.com/25/7716148/slides/slide_4.jpg

 Tästä seuraa normaalisolussa  monta kontrollia DNA-tasosta alavirtaan  eukaryoottisessa solussa proteiinien valmistuksessa. 

1. Transkription kontrolli

2. Primääri-mRNA:n prosessoinnin kontrolli

3. mRNA-lähetetään tumasta solulimaan ja  tämä kuljetus ja paiakallistaminen sytoplasmassa  on kontrollin alainen 

4. Translation kontrolli

5. Tarvittaessa inaktiivin mRNA:n hajoituksen kontrolli

5. Translatoidun proteiinin kontrolli

6. Proteiinin aktiivisuuden kontrolli . 

Syöpäsolulla on kaikissa näissä  vaiheissa  omia  tyypillisiä piirteitään.  niistä erikseen.

Lähde: http://hdl.handle.net/2077/54530

DNA koodaa proteiinin. Solusykli tekee tytärsolut.

CANCER GENOME

Biomedisiinisen tieteen ala on vahvasti suuntautunt selvittämään syövän genomia. Kun on saatu selvitttyä laajasti, miten syöpägenomi toimii, mitkä ovat sen yleiset säännöt, voidaan sitten tarkemmin kohdistua tähän pahaan tautiklusteriin tehokkaammalla strategialla.

Kuuntelin väitöstilaisuutta viime viikolla syövässä tapahtuneiden genomisten rakenteellisten muuntumisten laajasta analyysistä. Materiaali oli laaja.

Tähän väitöskirjaan kuului johdanto-osa joka antaa valaisevaa tietoa mistä ylipäätänsä väitöstyössä on kyse. Työhön sinänsä puutumatta tässä yhteydessä - se on hyvin korkeatasoinen ja tehty uusimmalla tekniikalla - teen muistiinpanoja johdannosta ja perustiedosta. Miten DNA kooda proteiinit ja miten solusyklissä tuottuu solusta kaksi tytärsolu.

Molekyylibiologia perusdogmin esitti jo Crick 1958:

• DNA koodista proteiiniksi

DNA varastoi ihmissoluissa kaiken geneettisen informaation.

DNA on lyhennys sanasta desoxyribonukleotiinihappo.

DNA koostuu miljardeista kemiallisista rakenneosista nukleotideistä (nt). (A-T ja C-G- pareista)

Replikaatio on mekanismi, jolla solu tuottaa kaksi identtistä kopiota solun DNA:sta. A vastaa T.tä ja C vastaa G.tä kopioissa. Samalla kun solu jakaantuu kahdeksi uudeksi tytärsoluksi , se jakaa molempiin yhden lähes identtisen DNA-kopion.

Tässä DNA:ssa on sektioita, joita sanotaan geeneiksi. Kaikki geenit ovat keskenään eri tavalla koostuneita nukleotidisekvenssejä. Nämä eri geenit sisältävät ohjeet, jolla solu voi tuottaa mitä erilaisimpia proteiineja.

Ensin solu kirjoittaa informaation DNA-koodistansa RNA-muotoon,( jos solu ensin  aktivoi jonkin geenin koodikohdan antamaan koodinsa  toteutettavaksi). Tämä vaihe on transkriptio.

RNA on myös nukleotideistä koostunut (ribonukleotiinihappo), mutta sillä on oma tietty nukleotidikoostumuksensa, joka erottaa sen DNA:sta. DNA käyttää nukleotidipareja A-T ja C-G, mutta RNA käyttää T.n sijasta yksinkertaisemmin koottavaa U- nukleotidia.

 RNA lähetetään tumasta sytoplasmaan ja siellä on ribosomikoneisto, joka voi tulkata RNA-koodin ja kääntää (translaatio) koodin aminohappokielelle.

Sitten sytoplasminen (solulimassa sijaitseva) koneisto muokkaa syntyneen aminohappoketjun (peptidin) rakenneproteiiniksi tai toiminnalliseksi proteiiniksi.

Proteiinit ovat solun fundamentaalinen komponentti. Joka proteiinissa yksi aminohappo voidaan heijastaa tieteen avulla takaisin juuriinsa, jotka sijaitsevat DNA-koodissa siten, että jokainen rakennehappo koodautuu kolmella nukleotidilla ja nämä koodimahdollisuudet on havaittu ja taulukoitu.

Koodi tavallaan  heijastuu monen ”peilikuvan kautta” aminohaposta takaisin koodiin:

Solulimassa apuna toimiva aminohapon kuljettaja  tRNA, transfer- RNA, hakee kolmella koodilla määritellyn aminohapponsa sytoplasmasta. Ribosomi lukee lähetetyn mRNA:n kolmen koodin järjestyksen ja kiinnittää peräkkäin oikeassa järjestyksessä etsityt vastaavat  ja löydetyt aminohapot peptidiksi.  mRNA kantaa mukanaan start- koodin ja stop-koodin.

Osa näistä aminohapoista ovat endogeenisia ja osa tulee ravinnosta essentiellisti. Rakenneminohappo, joita käytetään fundamentaaliseen proteiiniketjuun on 20 sellaista, joilla on omat koodit DNA:ssa sijaitsevassa geenissä.

 Aminohappolla on omat nimet, nimien lyhennykst ja lyhennysten lyhennyksenä vain pelkkiä kirjaimiakin käytetään.

Esimerkiksi glutamiinihappo , glu, E.

Löysin hyvän videon netistä: https://www.youtube.com/watch?v=bKIpDtJdK8Q

• SOLUSYKLI (Cell Cycle) kahdeksi uudeksi tytärsoluksi

Solusykli on tapahtumaketju - voisi miltei verrata luonnolliseen radioaktiivisuuteen ja uraanin hajoamiseen- se mene ”yhteen suuntaan”- se ei palaa. Solusykli kuuluu sen takia luonnontieteellisiin ilmiöihin, joista tuloksena on materiaalin lisääntyminen kuten myös epäorgaanisessa maailmassa materiaali lisääntyy alkuvoimaisesti - ja energian ja aineen relatiivinen tasapaino vallitsee.

Miten eukaryoottinen solu voi muokata tätä palautumatonta luonnon sykliä?

Solu voi edistää ja nopeuttaa sykliä tai solu voi pysäyttää eli jarruttaa sykliä tai sitten ohjelmoida olevan soluaineksen toisen käytön, solukuoleman, jolloin syntynyt materiaali käytetään toisella tavalla, hyödynnetään joko energiaksi tai uusiksi rakenneosiksi toisiin soluihin. Solu voi tietysti käydä lepotilaankin (G0 vaihe).

Eukaryoottinen solusykli, joka siis aina kulkee yhteen suuntaan, merkataan kirjaimilla G1, S, G2, M. G on lyhennys sanasta Gap. Siis: Gap1, synteesi, gap2 ja mitoosi.
G1 vaiheessa solu valmistelee materiaaliaan tekemään synteesiä. Siihen tarvitaan ravintoaineita, kasvutekijöitä ja kontrolli,että DNA vauriota ei ole. G1 chekpoint tarkistaa , että DNA saa laillistetun oikeutensa jakaantumiseen.

Siten S-faasissa sen DNA kaksinkertaistaa kromotidimäärän eli nyt sillä on ne 46 kromosomia edustettuna 92:lla kromatidilla. Se on nyt dsDNA- muodossaan ja siinä on kaksi miltei identtistä DNA:ta.

G2-vaiheessa solu valmista tätä materiaaliaan ja ravintoaineitaan siten, että se pystyy muuttumaan kahdeksi uudeksi tytärsoluksi, jossa on ne 46 kromosomia, mutta vielä ssDNA-muodossaan)
Kun kaikki on valmista mitoosiin ja G2 chekpont kontrolli on läpikäyty, alkaa M vaihe, tunnin kestävä  (profaasi, metafaasi, anafaasi, telofaasi ja sytokineesi) ja sen tuloksena on kaksi miltei identtistä tytärsolua, jolla on kummallakin sDNA (46 kromosomia edustettuna 46 kromotidilla)

G1 ja G2 vaiheet käsittävät useita kontrollikohtia, jossa soluvarmistaa, että se on ensinnäkin valmis nopeaan synteesitapahtumaan G1 tarkistuksen jälkeen ( nämä ovat kontrollikohdat ovat kuin asemia, pysäkkejä) ja sitten valmis jakaantumaan kahdeksi uudeksi soluksi G2-tarkistuksen jälkeen.
https://www.youtube.com/watch?v=gTZ_vj-HdzM
Tässä on hyvä selvitys video solusyklistä.

Muistiin 5.3.2018 kertausta peruskäsitteistä.
Lähde: http://hdl.handle.net/2077/54530

.

Lancet: Kantasoluasiaa

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)30548-8/fulltext?

Lancet: Geeniterapia alkaa onnistua Duchennen lihasdystrofiassa

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)60756-3/fulltex

Duchenne muscular dystrophy is a progressive, severely disabling neuromuscular disease that affects one in 3500 newborn boys and causes premature death.¹ In Duchenne muscular dystrophy, the open reading frame  (ORF) of the X-linked dystrophin gene (DMD) is disrupted by deletions (roughly 65%), duplications (10%), point mutations (10%), or other smaller rearrangements. Dystrophin is located underneath the sarcolemma and assembles with sarcolemmal proteins such as dystroglycan, α-sarcoglycan, and neuronal nitric oxide synthase (NOS) to form the dystrophin-associated glycoprotein complex. The essential function of dystrophin in muscle is to connect the subsarcolemmal cytoskeleton to the sarcolemma by binding N-terminally to F-actin and C-terminally to β-dystroglycan. Loss of dystrophin results in inflammation, muscle degeneration, and replacement of muscle with fibroadipose tissue.²

In the milder allelic Becker muscular dystrophy, dystrophin mutations do not disrupt the open reading frame, a shortened but functional dystrophin protein is produced, and most patients are able to walk into late adulthood and have a normal lifespan.³ Therefore, induction of exon skipping to restore the open reading frame (ORF)  is an attractive therapeutic strategy in Duchenne muscular dystrophy that can be achieved with splice-switching oligomers. These oligomers are typically 20–30 nucleotides in length and are complementary in sequence to regions of the pre-mRNA transcript relevant for targeted DMD exon skipping.⁴ Splice-switching oligomers targeting dystrophin exons have been successfully used to restore dystrophin expression in vitro and in various animal models of Duchenne muscular dystrophy.^{5, 6} In the mdx mouse, administration of 2′O-methyl-ribooligonucleoside-phosphorothioate (2′OMe) and phosphorodiamidate morpholino oligomers (PMOs) identified PMOs as more effective for induction of exon skipping and restoration of long-lasting dystrophin production after intramuscular or intravenous administration.⁷ In the X-linked muscular dystrophy dog, PMO administration was followed by dystrophin restoration and clinical benefit without adverse reactions.⁶

Two proof-of-principle clinical trials in patients with Duchenne muscular dystrophy, who received one intramuscular administration of either 2′OMe⁸ or PMO⁹ targeted to skip exon 51, showed efficient dystrophin restoration. More recently, in an open-label, dose-escalation study in 12 boys with Duchenne muscular dystrophy,¹⁰ weekly subcutaneous injections of PRO051, a 2′OMe splice switching oligomer, at 0·5, 2, 4, and 6 mg/kg bodyweight for 5 weeks induced skipping of exon 51 and increased dystrophin concentrations. A 12-week extension with a dose of 6 mg/kg bodyweight of PRO051¹⁰ was well tolerated and was followed by stabilisation of muscle function, but no significant improvement in a 6-min walk test. We report biochemical efficacy and clinical safety from a dose-ranging study of the first intravenous systemically administered PMO, AVI-4658, in patients with Duchenne muscular dystrophy.

Päivän teesi koski genomia

http://hdl.handle.net/2077/54530
Syövässä tapahtuvista genomin rakenteellisista muuttumisista on tehty laaja analyysi ja  aiheesta  oli tänä aamuna väitöstilaisuus Göteborgin Yliopiston  Sahlgrenskan Akatemiassa.
Kuuntelin tätä englanninkielistä väitöstä. Vastaväittäjänä  toimi sveitsiläinen Dr. Giovanni Ciriello.
Väitöstilaisuudesta sain  teesikirjan mukaani tavalliseen tapaan, joten  voin katsoa siitä johdannosta tärkeitä  muistiinpanoja  tähänkin blogiin. Erittäin asiapitoinen johdanto, jossa selvitettiin syövän biologiaa, syöpägenomille tyypillisiä piirteitä, nykyistä korkeaa tutkimustekniikkaa (jossa  kromosomit voidaan kaikki  selvästi erottuviksi kromosomipareiksi, mikä helpottaa  kaikenlaisten kromosomideletioitten ja insertioiten havaitsemista )  ja tietokoneellistettua syöpägenomin luentaa.
Ensimmäinen osatyö selvitteli  virusten osuutta  syövässä ja syövän genomissa.
mainittuja viruksiamm.:  HPV lajit; EBV/HHV4; HHV1; CMV/HHV5; HHV6B;BK polyomavirus; HBV, HIV-1, Enterovirus(uusi).
Jos jokin virus aiheutti maligniteeettia, katsottiin mikä yhteys oli viruslajin  ja syöpälajin kesken.
Toinen osatyö analysoi somaattisia rakenteellisia genomisia muutoksia ja mitä ne vaikuttavat geenin ilmenemään ihmisen erilaisissa syövissä.
Tässä kiinnitettiin huomiota geenikopioitten lukumäärän muutoksiin   (copy number alterations) ja sen merkitykseen rakenteellisissa muutoksissa.  Tutkimusmateriaali on   todellakin  laaja ja riittoisa ja siitä on tehtävissä johtopäätöksiä ja  se antaa viitteellistä tietopohjaa  jatkotutkimuksiin, jotka puolestaan taas voivat johtaa käänteentekeviin parannuksiin  viruksen ja syövän hoidossa  ehkä jo lähitulevaisuudessa.