Epigeneettisen säätelyn merkityksestä kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa (Väitöskirja 2017)

EPIGENEETTINEN SÄÄTELY. DNA-metylaation merkityksestä jatkotutkimuksia . Uusi väitöskirja Sahlgrenskasta . Väittelytilaisuus edessäpäin.

http://hdl.handle.net/2077/52865

Titel:	Epigenetic regulation of oncogenes and tumor suppressors in chronic lymphocytic leukemia
Författare:	Kopparapu, Pradeep Kumar

Sitaatti abstraktista . Suomennsota tiivistelmästä.

DNA-METYLAATIO on eräs hyvin tunnettu epigeneettinen modifikaatio. Poikkeava DNA-metylaatio on osoittautunut isoksi tekijäksi tuumorien alkusynnyssä ja liittyy tuumorien aggressiivisuuteen sekä eri syöpätyypeissä lopputuloloksiin. Aikuisten tavallisin leukemia on krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) ja sille on tyypillistä pitkäikäisten neoplastisten B-lymfosyyttisolujen kertyminen ja klonaalinen lisääntyminen. Tämä tauti on kliinisesti ja biologisesti hyvin monimuotoinen, heterogeeninen.

Tämän väitöstyön erityistarkoituksena on ollut selvittää tuumorisupressiogeenin microcefaliinin (MCPH1) osuutta angiopoietiinigeenin (ANGPT2) esiintymään kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa (KLL) .

• DNA methylation is one of the well-known epigenetic modifications. Aberrant DNA methylation has been shown to have a major role in tumorigenesis and is associated with tumor aggressiveness and inferior outcome in various cancer types. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common adult leukemia characterized by the accumulation and clonal expansion of long-lived neoplastic B-lymphocytes. It is clinically and biologically a very heterogeneous disease. The specific aim of study 1 is to investigate the role of the tumor suppressor gene, Microcephalin (MCPH1) in regulating the expression of the Angiopoietin gene (ANGPT2) in CLL.
  

Tutkijat osoittivat, että MCPH1 säätelee negatiivisesti ANGPT2 geeniä , joka on MCPH1-geenin kanssa kattavasti asettunut, mutta päinvastaiseen suutnan erään uuden havaitun mekanismin avulla. Käytännöllisesti katsoen MCPH1 sitoutuu fysikaalisesti ANGPT1 promoottoriin ja rekrytoi DNA-metylaatiokoneiston hiljentämällä samalla ANGPT2 geeniä jäljissään.

Katso originaalityö vuodelta 2015: I. Kopparapu PK, Miranda C, Fogelstrand L, Mishra K, Andersson PO, Kanduri C, Kanduri M. MCPH1 maintains long-term epigenetic silencing of ANGPT2 in chronic lymphocytic leukemia. FEBS J. 2015; 282 :1939-52.
VISA ARTIKEL

• We showed that MCPH1 negatively regulates ANGPT2 gene, which is overlapping with MCPH1 in opposite direction through a novel mechanism. MCPH1 physically binds to the ANGPT2 promoter and recruits the DNA methylation machinery for subsequent silencing of ANGPT2.
  

Toisessa osatyössä oli keskiössä miR216A1 mikroRNA:n epigeneettinen hiljentäminen ja tämän vaikutus EZH2 :een kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa (KLL) ja manttelisoluleukemiassa (MCL).Tutkijat osoitivat, että miR26A1 toimii tuumorisuppressorina. Mutta kroonisessa lymfaattisesa leukemiassa se oli hiljennettynä, jota EZH2:n pitäminen korkeilla tasoilla vaatii - johtaen heikkoon elossapysymiseen.
Katso alkuperäisartikkeli: II. Kopparapu PK, Bhoi S, Mansouri L, Arabanian LS, Plevova K, Po-spisilova S, Wasik AM, Croci GA, Sander B, Paulli M, Rosenquist R, Kanduri M. Epigenetic silencing of miR-26A1 in chronic lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma: Impact on EZH2 expression. Epigenetics. 2016; 11: 335-43.
VISA ARTIKEL

• Study II is mainly focused on epigenetic silencing of miR26A1 microRNA and its impact on Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) in CLL and mantle cell lymphoma (MCL). We showed that miR26A1 acts as a tumor suppressor and epigenetically silenced in CLL, which is required for maintaining high levels of EZH2, resulting in poor overall survival.

Lopuksi III tutkimustyössä tutkijat analysoivat mekanismia TET1- säätelyhäiriöön, mikä vallitsee kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa. He luonnehtivat niitä mekanismeja, jotka kontrolloivat transkription tasossa TET1 geeniaktiivisuutta. Kaikenkaikkiaan tutkijat ehdottavat mallia, jossa TET1-geenin aktivoituminen kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa riippuu miR26A1-sääteisestä EZH2-sitoutumisesta TET1-geenin promoottoriin ja uuden kryptisen promoottorin hiljentämisestä geenirangon hypermetylaatiolla.

Katso alkuperäistyö: III. Kopparapu PK, Morsy MHA, Kanduri C, Kanduri M. Gene-body hypermethylation controlled cryptic promoter and miR26A1-dependent EZH2 regulation of TET1 gene activity in chronic lymphocytic leukemia. Oncotorget. 2017; 8: 77595-608.
VISA ARTIKEL

• Finally, in study III we analyzed the mechanisms behind Ten-eleven-translocation 1 (TET1) deregulation in CLL. Here we characterized mechanisms that control TET1 gene activity at the transcriptional level. Overall, we proposed a model by which the TET1 gene activation in CLL depends on miR26A1 regulated EZH2 binding at the TET1 promoter and silencing of a novel cryptic promoter through gene-body hypermethylation.
  

Yhteenvetona: Nämä kolme tutkimusta syventävät tietoamme siitä funktionaalisesta osasta, mikä DNA-metylaatiolla on KLL:n tuumoriin assosioituneitten geenien kontrolloinnissa; tutkimukset ovat myös johtaneet mahdollisten prognostisten biomerkitsijöiden ja terapiakohteiden tunnistamiseen.

• In conclusion, these three studies deepen our knowledge in understanding the functional role of DNA methylation controlled tumor-related genes in CLL, resulting in the identification of potential prognostic biomarkers and target for therapy.
  

Avainsanoja: DNA methylation
epigenetic modifications
chronic lymphocytic leukemia
MCPH1, microcephalin
ANGPT2, Angiopoietin gene 2
EZH2, enhancer of Zeste Homology 2
miR26A1, microRNA
tumor suppressor
gene-body
prognostic biomarkers
TET1, Ten-eleven-translocation-1
Mantle cell lymphoma, MCL



30.10.2017 Suomennosta väitöskirjan sisällöstä abstraktin suomennoksen avulla.