DNA-metylaatiossa osuutta foolihapolla ja B12-vitamiinilla

Netistä löytyy kaavakuva, miten Foolihappo ja B12-vitamiini tekevät yhteistyötä, jogta DNA saa tarvittavaa metylaatiota, mikä genomiseen stabiliteettin vaaditaan.

http://cebp.aacrjournals.org/content/13/4/511.figures-only
Mitä tulee näihin vitamiineihin, kirjoitan niistä enemmän Ravintoblogissani, ravinto ja energia-aineet. ja sieltä löytyy NNR suositukset.  Olen päivittämässä foolihapon osalta NNR 2012 suosituksia.  Suositukset NNR 2004 ovat  kirjoitettuna.

http://www.wikiwand.com/en/Cancer_epigenetics 

 Somaattisessa solussa  DNA:n  metyloitumistapa  välittyy geneettisesti tytärsoluille  hyvin uskollisesti.

• In somatic cells, patterns of DNA methylation are in general transmitted to daughter cells with high fidelity. 

 Kuitenkin epigeneettinen DNA-metyloituminen eroaa  normaalien ja tuumorisolujen kesken normaali CpG-metylaatioprofiili on usein  invertoitunut niissä soluissa, jotka muuttuvat  tumorogeenisiksi. Normaaleissa soluissa genomiset  CpG-saarekkeet, joita geenipromoottoreissa esiintyy ovat yleensä  metyloitumattomia ja ne tapaavat olla transkriptionaalisesti aktiiveja, kun taas  muualla kautta genomin esiintyvät yksittäiset CpG-dinukleotidit  ovat usein hypermetyloituneita.
 http://www.wikiwand.com/en/CpG_site#/CpG_island
(Kuvassa on DNA:n  CpG-saareke sekä  oikealla tavallinen C-G emäspari) 

Mutta syöpäsoluissa päinvastoin CpG-saarekkeet, joita esiintyy tuumorisuppressiogeenien promoottoreilla, ovatkin usein hypermetyloituneita, kun taas  onkogeenien promoottorialueilla  on CpG-metylaatiota  ja parasiittiset toistosekvenssit  ovat usein vähentyneitä määrältään.  (Metylaation vähenemä sallii onkogeenien  aktivoitumisen).  

• However, epigenetic DNA methylation differs between normal cells and tumor cells in humans. The "normal" CpG methylation profile is often inverted in cells that become tumorigenic.^[3] In normal cells, CpG islands preceding gene promoters are generally unmethylated, and tend to be transcriptionally active, while other individual CpG dinucleotides throughout the genome tend to be methylated. However, in cancer cells, CpG islands preceding tumor suppressor gene promoters are often hypermethylated, while CpG methylation of oncogene promoter regions and parasitic repeat sequences is often decreased.^[4]

 Tuumorisuppressiogeenien  promoottorialueiden hypermetylaatio voi johtaa  noiden geenien hiljenemiseen. Tämän tyyppinen epigeneettinen mutaatio  sallii solun kontrolloimattoman kasvun ja lisääntymisen, mikä johtaa  tuumoriin ( kasvannaiseen).

• Hypermethylation of tumor suppressor gene promoter regions can result in silencing of those genes. This type of epigenetic mutation allows cells to grow and reproduce uncontrollably, leading to tumorigenesis.^[3] 

 Promootorin hypermetylaation takia yleeensä   transkriptionaalisti hiljentyneiksi tiedetään seuraavat geenit:
 CKIp16 (sykliinistä CDK  riippuvan kinaasin estäjä p16), joka on solusyklin inhibiittori.
MGMT, joka on DNA:n korjaajageeni;
APC, joka on  solusyklin säätelijä
MLH1, joka on DNA.n korjausgeeni;
BRCA1, joka on eräs  toinen DNA:n korjausgeeni.
Syöpäsolu  voi saada  riippuvuuden  transkriptionaalista hiljentämisestä , joka  tapahtuu  avainasemassa olevien  tuumorisuppressioeenien promaottoreilla. Tätä sanotaan epigeneettisesksi addiktioksi.

• Genes commonly found to be transcriptionally silenced due to promoter hypermethylation include: Cyclin-dependent kinase inhibitor p16, a cell-cycle inhibitor;
•  MGMT, a DNA repair gene; APC, a cell cycle regulator; MLH1, a DNA-repair gene; and BRCA1, another DNA-repair gene.^[3][5] 
•  Indeed, cancer cells can become addicted to the transcriptional silencing, due to promoter hypermethylation, of some key tumor suppressor genes, a process known as epigenetic addiction.^[6]

 Muualla genomissa  esiityvä CpG-dinukleotidien hypometylaatio johtaa kromosomaaliseen instabiliteettiin   eräiden mekanismien takia tarkan tiedon siirron katoamiseen, kuten  loss of imprinting, ja transposonielementtien reaktivaatioon. Insuliinin kaltaisen kasvutekijägeenin (IGF2)   transkriboitumatta jääminen  lisää kolorektaalisen  syövän riskiä  ja  assosioituu Beckwith-Wiedemann-oireyhtymään., joka merkitsevästi lisää  syövän riskiä vastasyntyneissä.
 Terveissä soluissa  on havaittavissa  CpG-dinukleotidien  harvempia kohtia koodaavassa ja ei-koodaavassa geenivälialueessa. Parasiittisia toistosekvenssejä ja sentromeerejä  repressoituu (vaimenee) metylaatiolla.

• Hypomethylation of CpG dinucleotides in other parts of the genome leads to chromosome instability due to mechanisms such as loss of imprinting and reactivation of transposable elements.^{[7][8][9][10]} Loss of imprinting of insulin-like growth factor gene (IGF2) increases risk of colorectal cancer and is associated with Beckwith-Wiedemann syndrome which significantly 
• In healthy cells, CpG dinucleotides of lower densities are found within coding and non-coding intergenic regions. Parasitic repetitive sequences and centromeres are repressed through methylation.^{[citation needed]}

 ^{Syöpäsolun koko genomi sisältää merkitsevästi vähemmän metyylisytosiinia (mC)  kuin terveen solun genomi.}
 Itse asiassa syöpäsolun genomissa on 20-30% vähemmän metyloitumista  yksittäisissä CpG dinukleotideissä.

•  The entire genome of a cancerous cell contains significantly less methylcytosine than the genome of a healthy cell. In fact, cancer cell genomes have 20-50% less methylation at individual CpG dinucleotides across the genome.^{[7][8][9][10]} 

 Syöpäsoluissa  saattaa globaali hypometylaatio DNA-metyylitransferaasientsyymien(DNMTs)  poisrepeytymisten takia edistää mitoottista rekombinaatiota ja kromosomaalsita uudelleenjärjestäytymistä, mikä lopulta johtaa aneuploidiaan, kun kromosomit eivät erkane asianmukaisesti toisistaan mitoosissa.

• In cancer cells "global hypomethylation" due to disruption in DNA methyltransferases (DNMTs) may promote mitotic recombination and chromosome rearrangement, ultimately resulting in aneuploidy when the chromosomes fail to separate properly during mitosis.^{[7][8][9][10]}

 CpG-saarekkeiden metyloituminen onn tärkeää geeni-ilmenemän säätelyssä, Kuitenkin yksittäisen sytosiinin (C)  metyloituminen (mC)  voi johtaa suoraan  epävakauttaviin geneettisiin mutaatioihin ja  solustatuksessa  syövän esiasteeseen.

Metyloidut sytosiinit ( mC)  hydrolysoituvat aminiryhmästään (NH2-)  ja  tekevät spontaanikonversion tymiineiksi (T) mieluummin
(http://www.wikiwand.com/en/5-Methylcytosine )
Näin  ne voivat aiheuttaa  kromatiiniproteiinien poikkeavan rekrytoitumisen
. (Huom: T   tekee T-A pareja. C tekee C-G pareja)

Sytosiinimetylaatio muuttaa nukleotidiemäksen UV-valoabsorption määrää aiheuttaen pyrimidiinidimeerien muodostusta. ( Huom tämä on tavallaan puolustusreaktio suurempaa mutaatiota  vastaan) https://en.wikipedia.org/wiki/Pyrimidine_dimer
 Kun mutaatio johtaa  tuumorisuppressiogeenikohdilla  heterozygoottisuuden menetykseen, ( dimeerin takia)  nämä geenit saattavat muuttua inaktiiveiksi.
Yksittäisen emäsparin mutaatio replikaation aikana voi myös omata haitallisia vaikutuksia. ( C-G  muutos T-A:ksi).

• CpG island methylation is important in regulation of gene expression, yet cytosine methylation can lead directly to destabilizing genetic mutations and a precancerous cellular state. Methylated cytosines make hydrolysis of the amine group and spontaneous conversion to thymine more favorable. They can cause aberrant recruitment of chromatin proteins. Cytosine methylations change the amount of UV light absorption of the nucleotide base, creating pyrimidine dimers. When mutation results in loss of heterozygosity at tumor suppressor gene sites, these genes may become inactive. Single base pair mutations during replication can also have detrimental effects.^[5]