Aberrant activation of the Wnt signaling pathway plays an important role in human cancer development. Wnt signaling is negatively regulated by Axin, a scaffolding protein that controls a rate-limiting step in the destruction of β-catenin, the central activator of the Wnt pathway. In Wnt-stimulated cells, Axin is rapidly modified by tankyrase-mediated poly(ADP-ribosyl)ation, which promotes the proteolysis of Axin and consequent stabilization of β-catenin. Thus, regulation of the levels and activity of tankyrases is mechanistically important in controlling Wnt signaling. Here, we identify ubiquitin-specific protease 25 (USP25) as a positive regulator of Wnt/β-catenin signaling. We found that USP25 directly interacted with tankyrases to promote their deubiquitination and stabilization. We demonstrated that USP25 deficiency could promote the degradation of tankyrases and consequent stabilization of Axin to antagonize Wnt signaling. We further characterized the interaction between TNKS1 and USP25 by X-ray crystal structure determination. Our results provide important new insights into the molecular mechanism that regulates the turnover of tankyrases and the possibility of targeting the stability of tankyrases by antagonizing their interaction with USP25 to modulate the Wnt/β-catenin pathway.
23.10.2019 : Wnt-beta-cateniinitien säätely ubikitiini-proteosomi-järjestelmän avulla
Angers S, Thorpe CJ, Biechele TL, Goldenberg SJ, Zheng N, MacCoss MJ, Moon RT.
Nat Cell Biol. 2006 Apr;8(4):348-57. Epub 2006 Mar 19.
- PMID:
- 16547521
2014
https://www.youtube.com/watch?v=YuVkRTOYOlQ
Wnt-signaalitiet ovat joukko signaalinjohtumisteitä proteiineilla, jotka johtavat solun ulkopuolelta signaalin soluseinän läpi pintareseptorin avulla solun sisälle. On olemassa kolme Wnt- signaalitietä:
(1) kanoninen Wnt-tie ( johtaa geenitranskription säätelyyn)
(2) nonkanoninen (planar cell polarity) ( säätää sytoskeletonia ja vastaa solumuodosta)
(3) nonkanoninen (Wnt/Ca-tie)( säätelee solunsisäistä kalsiumia)
Kaikki kolme aktivoituvat, kun Wnt-proteiini ligandi sitoutuu Frizzled-perheen reseptoriin, joka välittää signaalin Dishevelled proteiinille solun sisään.
The Wnt signaling pathways are a group of signal transduction pathways made of proteins that pass signals from outside of a cell through cell surface receptors to the inside of the cell. Three Wnt signaling pathways have been characterized: the canonical Wnt pathway, the noncanonical planar cell polarity pathway, and the noncanonical Wnt/calcium pathway. All three Wnt signaling pathways are activated by the binding of a Wnt-protein ligand to a Frizzled family receptor, which passes the biological signal to the protein Dishevelled inside the cell. The canonical Wnt pathway leads to regulation of gene transcription, the noncanonical planar cell polarity pathway regulates the cytoskeleton that is responsible for the shape of the cell, and the noncanonical Wnt/calcium pathway regulates calcium inside the cell.
Wnt-signaalitiet käyttävät läh solu-solu-kommunikaatiota ( parakriinista) tai samansolun kommunikaatiota ( autokriinista). Ne ovat mitä suurimmassa määrin evolutionaalisesti konservoituneita järjestelmiä, mikä tarkoittaa, että ne ovat samanlaisia eri lajeilla hedelmäkärpäsestä ihmiseen.
Wnt signaling pathways use either nearby cell-cell communication (paracrine) or same-cell communication (autocrine). They are highly evolutionarily conserved, which means they are similar across many species from fruit flies to humans.[1][2]
Wnt-signalointi keksittiin ensi kerran sen osuudesta syövän syntymiseen, mutta sittemmin se on tunnistettu myös alkioajan kehityksestä. Alkioajan prosesseissa se kontrolloi kehoakselimallin muodostumista, solun erikoistumiskohtaloita, solun proliferoitumista ja solujen migroitumista. Tällaiset prosessit ovat tärkeitä kudosten asianmukaiselle muodostumiselle, kuten esim luuston, sydämen ja lihasten muodostumisille. Wnt-tien rooli alkioajan kehityksessä keksittiin, kun Wnt-tien proteiinien mutaatioista tuottui epänormaaleja hedelmäkärpäsalkioita. Myöhemmin tutkijat havaitsivat, että epänormaaliuksen taustalla olleet geenit vaikuttivat myös rintasyövän kehittymistä hiirellä. Wnt- järjestelmän kliininen tärkeys selveni mutaatiotutkimuksilla, joissa aiheutui useita tauteja, mm. rintasyöpää, prostatasyöpää, glioblastomaa, Ii tyypin diabetesta ja muita tauteja.
Wnt signaling was first identified for its role in carcinogenesis, but has since been recognized for its function in embryonic development. The embryonic processes it controls include body axis patterning, cell fate specification, cell proliferation, and cell migration. These processes are necessary for proper formation of important tissues including bone, heart, and muscle. Its role in embryonic development was discovered when genetic mutations in proteins in the Wnt pathway produced abnormal fruit fly embryos. Later research found that the genes responsible for these abnormalities also influenced breast cancer development in mice.
The clinical importance of this pathway has been demonstrated by mutations that lead to a variety of diseases, including breast and prostate cancer, glioblastoma, type II diabetes, and others.[3][4]
Wnt- proteiinit ovat sekalainen perhe erittyneitä lipidillä modifioituneita signaloivia glykoproteiineja, joissa on 350- 400 aminohapon ketju. Näissä proteiineissa oleva lipidimodifikaatio on tyypiltääm cysteiinien palmitylaatioita. konservoituneesti 23-24 cysteinyylissä. Palmitylaatio on tärkeä seikka, koska se alkaa Wnt-proteiinin kohdentamisen plasmakalvoon erittymistä varten ja sallii Wnt- proteiinin sitoutua reseptoriinsa rasvahappojen kovalentilla liitoksella. Wnt-proteiinit käyvät läpi myös glykosylation, jossa liittyy hiilihydraattia varmistamaan asianmukaisen erittymisen. Wnt- signaloinnissa tämä proteiinit toimivat ligandeina aktivoiden erilaisia Wnt- teitä para-tai autokriinisesti. Kuten edellä mainittu, nämä proteiinitkin voat hyvin konservoituneita kauta eri lajien. niitä siis on hiirissä, ihmisissä, Xenobus, Zebrafish, Drosophila ym lajeissa.
The Wnt proteins are a diverse family of secreted lipid-modified signaling glycoproteins that are 350–400 amino acids in length.[7] The type of lipid modification that occurs on these proteins is palmitoylation of cysteines in a conserved pattern of 23–24 cysteine residues.[3] Palmitoylation is necessary because it initiates targeting of the Wnt protein to the plasma membrane for secretion and it allows the Wnt protein to bind its receptor due to the covalent attachment of fatty acids. Wnt proteins also undergo glycosylation, which attaches a carbohydrate in order to insure proper secretion.[8] In Wnt signaling, these proteins act as ligands to activate the different Wnt pathways via paracrine and autocrine routes.[1][4]
These proteins are also highly conserved across species.[2] They can be found in mice, humans, Xenopus, Zebrafish, Drosophila, and many others.[9]
| WIKI-Taulukosta on tähän otettu sitaatti vain ihmisen Wnt- proteiineista. Species |
Wnt proteins Wingless-type MMTV integration site family members |
|---|---|
| Homo sapiens | Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16 |
Wnt-signalointi alkaa, kun yksi Wnt- proteiini sitoutuu Fz- perheen reseptorin N- terminaaliseen ja solun ulkopuolella olevaan cysteiinipitoiseen domaaniin. Nämä Fz- reseptorit kelluvat plasmakalvossa seitsemällä kalvonläpi kulkevalla jaksollaan ja ne muodostavat erillisperheen G-proteiiniin kytkeytyneitten reseptorien joukossa (GPCR:t): Kuitenkin tarvittaneen myös muita samanaikaisreseptoreita kiihdyttämään Wnt-signalointia Wnt-proteiini- Fz-reseptori-interaktion ohella. Esimerkiksi LRP-5/6, RTK. ROR2.
Kun reseptori aktivoituu, lähettyy signaali Dsh- fosfoproteiinille, jota on sytoplasmassa. Tämä signaali välittyy suorasta interaktiosta Fz- ja Dsh kesken. Näitä Dishevelled - proteiineja on kaikissa organismeissa ja niillä kaikilla on hyvin konservoitunut proteiinidomaaninsa: aminoterminaalinen DIX- domaani, keskinen PDZ- domaani ja karboksyterminaalinen DEP- domaani. Nämä eri domaanit ovat tärkeitä, koska Dsh:n jälkeen Wnt-signaali haaroittuu eri teiksi ja jokainen tie tekee erilaiset interaktiot näiden domaanien kanssa.
Foundation
Wnt signaling begins when one of the Wnt proteins binds the N-terminal extra-cellular cysteine-rich domain of a Frizzled (Fz) family receptor.[10] These receptors span the plasma membrane seven times and constitute a distinct family of G-protein coupled receptors (GPCRs).[11] However, to facilitate Wnt signaling, co-receptors may also be required alongside the interaction between the Wnt protein and Fz receptor. Examples include lipoprotein receptor-related protein (LRP)-5/6, receptor tyrosine kinase (Ryk), and ROR2.[4] Upon activation of the receptor, a signal is sent to the phosphoprotein Dishevelled (Dsh), which is located in the cytoplasm. This signal is transmitted via a direct interaction between Fz and Dsh. Dsh proteins are present in all organisms and they all share the following highly conserved protein domains: an amino-terminal DIX domain, a central PDZ domain, and a carboxy-terminal DEP domain. These different domains are important because after Dsh, the Wnt signal can branch off into several different pathways and each pathway interacts with a different combination of the three domains.[12]Kanoninen ja ei-kanoniset tiet
Ero näiden kolmen mainitun Wnt.signalointitien kesken on se, että kanoniseen tiehen osallistuu beta-kateniini, kun taas ei-kanoniset toimivat beta-kateniinista riippumatta. ( jatkokäännös saa odottaa)(1) kanoninen Wnt-tie ( johtaa geenitranskription säätelyyn)
(2) nonkanoninen (planar cell polarity) ( säätää sytoskeletonia ja vastaa solumuodosta)
(3) nonkanoninen (Wnt/Ca-tie)( säätelee solunsisäistä kalsiumia)
Canonical and noncanonical pathways
The three best characterized Wnt signaling pathways are the canonical Wnt pathway, the noncanonical planar cell polarity pathway, and the noncanonical Wnt/calcium pathway. As their names suggest, these pathways belong to one of two categories: canonical or noncanonical. The difference between the categories is that a canonical pathway involves the protein β-catenin while a noncanonical pathway operates independently of it.[10]9.10.2014
