- This thesis describes the design and synthesis of potential aaRSs inhibitors. Tämä väitöskirja kertoo mahdollisen aaRS-syntetaasi-inhibiittorin hahmottelusta ja synteesistä. .
(Tämä on tuleva väitöstilaisuus) ( Päivitys: Väitös oli 9-12 aikaan yliopistollisella kemian laitoksella Göteborgissa 11.5. 2011 ja olin läsnä tilaisuudessa)
- Tiivistelmästä suomennosta:
Aminohappoja kuljettavien tRNA:n (transfer-RNA:n) syntetaasit ovat kaikissa elävän organismin soluissa essentiellejä entsyymejä. Niiden katalyyttinen aktiivisuus on vaikuttamassa koottaessa geneettisen koodin käännöstuotetta toiminnallisiksi proteiineiksi ja niinpä ne ovat mahdollisia kohdemolekyylejä anti-infektiivisissa strategioissa.
Siinä biosynteettisessä tiessä, jota nämä aaRS entsyymit katalysoivat, on ensimmäisenä askeleena vastaavan aminohapon aktivoiminen ATP:n avulla aminohappoadenylaattimuotoon (aa-AMP). Se on avainasemassa oleva välituote proteiinien biosynteesissä.
On tunnistettu stabiileja aa-AMP analogeja mahdollisina ja merkityksellisinä johtotuotteina potentiellien ssRS estäjien kehittelyssä.
Tämä väitöskirja kertoo mahdollisen aaRS-syntetaasi-inhibiittorin hahmottelusta ja synteesistä.
Kehiteltiin uutta liuosfaasista synteettistä tietä hydrolysoitumattomia sulfamyyli- aa AMP- analogeja. Synteesi käsittää strategian jossa muodostetaan protektiivinen ryhmä, joka hyödyntää globaalia protektionpoistamista neutraaleissa olosuhteissa, jolloin minimoidaan sivutuotteiden muodostus. Selvitettiin myös, mitkä olosuhteet ovat optimaalisia eri aminohappojen sitoutumiselle sulfamoyyli-ryhmään.
Kehiteltiin myös kiinteäfaasipohjaista synteettistä tietä hydolysoitumattomia sulfamyyli aa AMP analogeja. Uusi synteettinen tie tarjoaa mahdollisuuden erilaisten yhdistysten nopeaan samanaikaissynteesiin riittävissä määrissä, jotta biologinen arviointi on mahdollinen.
Hydrolysoitumattomien sulfamyl-aaAMP-analogipohjaisten aaRS inhibiittorien rakenteen ja aktiivisuuden välisen suhteen ymmärtämiseksi käytettiin molekulaaristen mallien tekniikkaa.
Tunnistettiin malliligandi, joka otti oletetun bioaktiivisen konformaation. Uusia aa-AMP:n fosfaattibioisosteerejä on hahmoteltu mallista johtamalla. hahmoteltiin riboosittomia puriinipohjaisia ssAMP- bioisosteerejä käyttämäällä molekulaarista docking- tekniikkaa. Hahmoteltuja yhdisteitä syntetisoitiin ja ne arvioitiin biologisesti käyttämällä E. Colista eristettyä aaRS entsyymiä.
Kehiteltiin myös uusi mieto menetelmä trityloidun kiinteäfaasisen resiinin aktivoimiseksi ja kierrättämiseksi. Saadun resiinin kierrätys reaktion loputtua on edullista, kustannuksia vähentävää sekä ympäristöystävällistä. Metodia käytettiin primääri ja sekundäärialkoholien, halogeenia sisältävien alkoholien ja aniliinien liittämiseksi trityyliresiiniin.
| Publication type: | Doctoral thesis | ||
| Keywords: | Aminoacyl tRNA synthetases | ||
| Abstract: | Aminoacyl-tRNA
synthetases (aaRSs) are essential enzymes present in all living
organisms, their catalytic activity is involved in the translation of
the genetic code into functional proteins and they are potential targets
for anti-infective agents. The first step in the biosynthetic pathway
catalysed by aaRSs consists of activation of the corresponding amino
acid by the reaction with ATP to form an aminoacyl-adenylate (aa-AMP),
the key intermediate in the biosynthesis of proteins. As a result st... more , analogues of aa-AMP have been identified as potential and valuable lead compounds for the development of potential aaRS inhibitors. This thesis describes the design and synthesis of potential aaRSs inhibitors. The studies involve the development of a novel solution-phase synthetic route to non-hydrolysable sulfamoyl-based aa-AMP analogues. Synthesis includes the development of a protective group strategy that utilises global deprotection under neutral conditions to minimise by-product formation. Optimal reaction conditions for the coupling of different amino acids to the sulfamoyl moiety have also been investigated. A solid-phase synthetic route leading to non-hydrolysable sulfamoyl-based aa-AMP analogues has also been developed. The novel synthetic route enables the possibility for rapid parallel synthesis of structurally diverse compounds in quantities sufficient for biological evaluation. Molecular modelling techniques have been used to gain understanding about the structure–activity relationship of the inhibitors of aaRSs based on non-hydrolysable aa-AMP analogues. A model ligand adopting the putative bioactive conformation was identified based on X-ray data and conformational searches. Novel phosphate bioisosteres of aa-AMP have been designed using the derived model. Molecular docking techniques were used for the design of ribose-free purine-based aa-AMP bioisosteres. The designed compounds were synthesised and evaluated biologically in an assay using aaRS isolated from Escherichia coli. A novel mild method for the activation and recycling of a tritylated solid-phase resin has also been developed. Recycling of recovered resin after the completion of a reaction is considered beneficial since it minimises the associated costs and is environmentally friendly. The method was used for the attachment of primary and secondary alcohols, halogen-containing alcohols and anilines to trityl resin. | ||
| ISBN: | 978-91-628-8445-1 |
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar