SOLUSYKLI

torsdag 8 februari 2018

Päivän sana Samuel Bagsterin kirjasta valaistu päivä

The words of Jesus Christ
John 15:14 "You are my friend , if you do what i commad you".

Samasta luvusta otan lauseyhteydestä myös jakeen16 alun:
John 15:16a "You did not choose Me but I chose you and appointed you
that you should go and bear fruit and that your fruit should abide..."

(Asetan näitä Päivän tekstejä myös tietokoneelle . meillä Suomessa yhteiskoulussa jokainen koulupäivä alkoi hartaushetkellä. Koulun rehtori oli körttipastori. Myös oppilaat saivat kerran viikoss johtaa koko koulun aamuhartauksen juhlasalissa, jonne kaikki kolmisensataa oli kokoontuneena. Kovaäänisten välityksellä sana kuului koko taloon. Virsilaulu ja rukous kuului hartaushetkeen.
Olen valinnut käyttääSamuel Bagsterin 1875 kokoamia päivän tekstejä ja niissä otan yhden lauseen ( monista ) aamupäivän teksteistä aamulla. Kirjoitan sillä englannilla, joka on King James version- Raamatusta.
2018-02-08 Klo 10:46

TRIM27 (Kr.6p22.1), RFP, RNF76. (Alaryhmä C IV PRY/SPRY) Atyyppinen PTEN-polyubikitinaatio

( RINGfingerproteiinien luettelossa on lähemmä 200-300 RNF. Keräsin niitten luettelosta 227 RNF ja pienempi osa niistä on myös TRIM-proteiineja (tripartite motif).

Lisäksi näillä TRIM-proteiineilla ja geeneillä on muitakin nimiä, jotka tulevat esim proteiinifunktiosta käsin lyhennelmänä ja sen takia ovat helpompia muistaa, mutta jos tämä rakennenimi jää pois, ei tule mieleen että ne kaikki voivat kuulua johonkin tiettyyn karttaan metaboliassa. Sellaisesta kartasta on miniatyyriyksityiskohtia kyllä sieltä täältä löydettävissä)

TRIM27 omaa myös nimen RFP, Ret finger protein

TRIM27, (Kr.6p22.1), RFP, RNF76 ( C IV alaryhmä, PRY/SPRY)

Paralogi TRIM7

Tällä TRIM27-proteiinilla on rakenne kuten CIV alaluokan TRIMeillä. RING, B-box1, B-box2, C-C domeeni ja C-terminaalissa PRY/SPRY. Tämä proteiini sijoittautuu nukleaariseen matrixiin. Se tekee interaktiota polycomb-proteiinin vahvistajan kanssa ja vaimentaa geenitranskriptiota. Sen arvellaan myös osallistuvan miesten itusolujen erilaistumiseen .RFP voi olla kemoresistessin merkitsijä joisain syöpätyypeissä.

Rakenteesta enemmän: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_006501.1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5987

Summary This gene encodes a member of the tripartite motif (TRIM) family. The TRIM motif includes three zinc-binding domains, a RING, a B-box type 1 and a B-box type 2, and a coiled-coil region. This protein localizes to the nuclear matrix. It interacts with the enhancer of polycomb protein and represses gene transcription. It is also thought to be involved in the differentiation of male germ cells. Fusion of the N-terminus of this protein with the truncated C-terminus of the RET gene product has been shown to result in production of the ret transforming protein. [provided by RefSeq, Jul 2008]

Expression: Ubiquitous expression in thyroid (RPKM 14.7), spleen (RPKM 14.3) and 25 other tissues See more
Orthologs: mouse all

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?

RFP-knockdown ovarian cancer cells exhibited lower carboplatin resistance than control cells. These findings suggest that RFP could be a predictive marker for chemoresistance in ovarian cancer patients.

RFP-mediated ubiquitination of PTEN modulates its effect on AKT activation.

(Suomennosta tiivistelmästä) Tuumorisuppressori PTEN on lipidifosfataasi, jolla on keskeinen osuus PI3K-signaalitransduktiokaskadissa. Kuitenkin PTEN-aktiivisuuden säätöä solussa tarvitsee tarkemmin selvitellä.

Aiemmin on kyllä osoitettu, että PTEN-molekyylin ubikitinaatio saattaa moduloida sen stabiiliutta ja lokalisoitumista solussa, mutta kuitenkin on todettava, että ubikitinaation osuus on PTEN-funktiossa kaikkein kriittisintä sen fosfataasiaktiivisuudelle ja tähän kohtaan ei ole aiemmin pureuduttu. Tässä otsikon työssä tunnistetaan PTEN-proteiinin uusi E3-ubikitiiniligaasi, Ret finger-proteiini (RFP) eli TRIM27, toiselta nimeltä RFP, ja se kykenee edistämään PTENin epätyypillistä polyubikitinaatiota. Nämä ubikitinaatiot eivät kuitenkaan johda PTENin epästabiiliuteen tai uudelleen sijoittumiseen solussa, vaan merkitsevästi estävät PTENin fosfataasiaktiivisuuden ja sen takia moduloivat sen kykyä säädellä PI3K-signaalinjohtumis- kaskadia.

Ja toisaalta jos RNAinterferenssillä TRIM27 (RFP):n suhteen poistogeeniseksi tehty solu näyttää lisäävän PTENin fosfataasiaktiivisuutta ja sen vaimentavaa vaikutusta AKT-aktivaatioon. Lisäksi TRIM27- eli RFP-välitteinen PTEN-ubikitinaatio estää PTEN:istä riippuvaisen TRAIL-ilmenemän aktivaation ja myös vaimentaa sen kyvyn indusoida apoptoosia. Nämä tutkimukset osoittavat, miten keskeisen tärkeä osuus on TRIM27- väliteisellä PTEN-ubikitinaatiolla PTEN:in aktivaation kontrolloimisessa.

The PTEN tumor suppressor is a lipid phosphatase that has a central role in regulating the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) signal transduction cascade. Nevertheless, the mechanism by which the PTEN activity is regulated in cells needs further elucidation. Although previous studies have shown that ubiquitination of PTEN can modulate its stability and subcellular localization, the role of ubiquitination in the most critical aspect of PTEN function, its phosphatase activity, has not been fully addressed. Here, we identify a novel E3 ubiquitin ligase of PTEN, Ret finger protein (RFP), that is able to promote atypical polyubiquitinations of PTEN. These ubiquitinations do not lead to PTEN instability or relocalization, but rather significantly inhibit PTEN phosphatase activity and therefore modulate its ability to regulate the PI3K signal transduction cascade. Indeed, RFP overexpression relieves PTEN-mediated inhibitory effects on AKT activation; in contrast, RNAi-mediated knockdown of endogenous RFP enhances the ability of PTEN to suppress AKT activation. Moreover, RFP-mediated ubiquitination of PTEN inhibits PTEN-dependent activation of TRAIL expression and also suppresses its ability to induce apoptosis. Our findings demonstrate a crucial role of RFP-mediated ubiquitination in controlling PTEN activity.

4.4. 2018

onsdag 7 februari 2018

TRIM35,Kr. 8p21.2.Funktio ollut tuntematon.

Päivitys 9.4. 2018

TRIM28 ja KRAB-ZNF- proteiiniperheestä (2013)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3731817/
Tämä on repressoriperhe, tukahduttaa, estää aktivoitumista kohdegeeniä paketoimalla sen kompaktiksi ja metyloituneeksi pysyvästi.

Artikkeliin liittyy valaiseva kuvakin.

Published online 2013 Jun. doi: 10.2174/13892029113149990002

PMCID: PMC3731817

KRAB-Zinc Finger Proteins: A Repressor Family Displaying Multiple Biological Functions

Angelo Lupo,^1,² Elena Cesaro,¹ Giorgia Montano,¹ Diana Zurlo,² Paola Izzo,¹ and Paola Costanzo1

Tiivistelmästä

Sinkkisormiproteiineissa on näitä Krüppel-assosioituneita KRAB-ZFP- rakenteisia ja ne ovat suurin yksittäinen transkriptiorepressoriperhe ja niitä koodaa korkeampien evolutionaalisten organismien genomit, kuten ihmisen genomi.

KRAB-domaani sijaitsee proteiinin N-terminaalissa ja se rekrytoi transkriptiotekijöitä, jotka voivat tukahduttaa , repressoida, geeni-ilmenemää, niissä geeneissä joihin KRAB-ZNF sitoutuu. Asian relevanssi käy ilmi siitä, että ihmisgenomissa on runsaasti KRAB-sinkkisormiproteiineja. On lisääntyvää näyttöä siitä, että KRAB-ZNF-proteiinien välittämä transskriptionaalinen repressio linkkiytyy useisiin prosesseihin kuten solun proliferoitumisen, erilaistumiseen, apoptoosiin ja syöpään. Niiden selkärankaisspesifisyys viittaa niiden äskettäiseen evoluutioon ja niiden osallistumiseen jollain tavalla selkärankaisten kehittymiseen.

Abstract

Zinc finger proteins containing the Kruppel associated box (KRAB-ZFPs) constitute the largest individual family of transcriptional repressors encoded by the genomes of higher organisms. KRAB domain, positioned at the NH2 terminus of the KRAB-ZFPs, interacts with a scaffold protein, KAP-1, which is able to recruit various transcriptional factors causing repression of genes to which KRAB ZFPs bind. The relevance of such repression is reflected in the large number of the KRAB zinc finger protein genes in the human genome. However, in spite of their numerical abundance little is currently known about the gene targets and the physiological functions of KRAB- ZFPs. However, emerging evidence links the transcriptional repression mediated by the KRAB-ZFPs to cell proliferation, differentiation, apoptosis and cancer. Moreover, the fact that KRAB containing proteins are vertebrate-specific suggests that they have evolved recently, and that their key roles lie in some aspects of vertebrate development.
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTP-kpn21fWcjGhTQF63IzuXdfg0LAoJSxVbnL7aSiioP_BV_shQQ

Tässä allaoelvassa katsauksessa tutkijat keskustelevät lyhyesti KRAB-ZNF-proteiinien säätelyfunktioista erilaisissa fysiologisissa ja patologisissa tiloissa ja valaisevat täten niiden biologista roolia.

Avainsanoja ovat:

Apoptoosi, ohjelmoitunut solukuolema

Evoluutio, lajikehitys

KAP-1, KRAB-ZNF-assosioitunut proteiini1 (TRIM28)

KAP-1 korepressori

Metabolism, aineenvaihdunta

Transcriptional repression, geenitranskription tukahduttaminen

Zinc finger, sinkkisormi

In this review, we will briefly discuss some regulatory functions of the KRAB-ZFPs in different physiological and pathological states, thus contributing to better understand their biological roles.Keywords: Apoptosis, Evolution, KAP-1 corepressor, KRAB domain, Metabolism, Transcriptional repression, Zinc finger.

JOHDANNOSSA on myös paljon valaisevaa:

Eukaryoottisen solun transkriptio on äärimmäisen monimutkainen prosessi ja siihen osallistuu suuri joukko transkriptiotekijöitä (TF) ja myötävaikuttajia, kanssavaikuttajia, kofaktoreita, jotka säätelevät transkription aloituskompleksien kokoontumaa ja sen tahdin, jolla transkriptio pannaan alkuun. Sen lisäksi monipuolinen entsyymijoukko moduloi kromatiinistruktuuria vaihtelemalla DNA:n metylaatiota, histonin modifikaatioita ja nukleosomin paikallista asettumaa.

Transcriptional control in eukaryotic cells is an extremely complex process involving a large number of transcription factors (TFs) and cofactors that regulate the assembly of transcription-initiation complexes and the rate at which transcription is initiated. Additionally, a variety of enzymes modulate chromatin structure via changes in DNA methylation, histone modifications and nucleosome positioning.

Transkriptiotekijöiden toimimisessa on välttämättömänä piirteenä spesifistä DNA-kohtaa sitova motiivi, joka kiihdyttää transkriptiotekijöitä sitoutumaan kohdegeenin promoottoriin. Transkriptionaalisten tekijöiden ja niiden DNA-sitoutumiskohtien väliset interaktiot ovat osa geenisäätelyverkostoa, joka kontrolloi kehittymistä, keskeisimipiä soluprosesseja ja vasteita miljööperäisille häiriöille.

An essential feature in the functioning of TFs is the presence of specific DNA-binding motifs that facilitate the binding of TFs to the promoters of target genes. The interactions between TFs and their DNA-binding sites are part of the gene regulatory networks that control development, core cellular processes and responses to environmental perturbations.

Yksi kaikkein runsaimmin esiintyvistä DNA:ta sitovista motiiveista on sinkkisormi (ZF, zinc finger) . On tunnistettu ja karakterisoitu useita ZF-luokkia niiden sinkkiä kelatoivan luonteen ja avaruudellisen sijoittumisen suhteen. Kanonin ZF-motiivi, C2H2 ( nimetty Krüppelin kaltaiseksi motiiviksi), on jonikoordinaatio neljään hyvin konservatiiviseen aminohappoon, kahteen cysteiiniin (C) ja kahteen histiidiiniin(H). Hyvin stabiilisti laskostunut rakenne käsittää 2-3- beta säiettä ja yhden alfahelixin. Alfahelix välittää DNA-sitoutumisen kolmen aminohapponsa ja DNA-uurteen kolmen lähi-emäksen ei-kovalentilla interaktiolla.

One of the most abundant DNA-binding motifs in eukaryotic TFs is the zinc finger (ZF). Different classes of zinc finger domains have been identified and characterized according to the nature and spacing of their zinc-chelating residues [1]. The canonical ZF motif, C2H2 (also referred to as Kruppel-like), comprises 28 to 30 amino acid residues and its structure is stabilized by a zinc ion coordinated by four highly conserved residues, two cysteines and two histidines [2]. The stably folded structure consists of two to three beta strands and one alpha helix. The alpha helix mediates DNA binding through non-covalent interactions between three of its amino acid residues and three adjacent bases within the DNA major groove [3].

C2H2 sinkkisormiproteiineissa on ZF- motiiveja yhdestä yli kolmeenkymmeneenkin ja ne edustavat imettäväisten suurinta säätelyproteiinien perhettä. Ne osallistuvat transkription säätelyyn sitoutumalla sekvenssispesifisellä DNA:ta sitovalla motiivillaan geenien promoottorialueisiin. Faktaa on, että C2H2- sinkkisormiproteiineja koodavia geenejä ja olfaktorisia reseptorigeenejä on yli 2% ihmisen genomista.

C2H2 zinc finger proteins contain from 1 to more than 30 ZF motifs and represent the largest family of regulatory proteins in mammals, involved in transcriptional regulation through the binding of their sequence-specific DNA binding motifs to the promoter regions of the genes. In fact, genes encoding C2H2 zinc finger proteins, together with olfactory receptor genes, represent more than 2% of the human genome [4, 5].

Sormidomeeni(finger domain) aminohappojärjestyksen ja välimatkojen vaihtelut sekä sinkkisormien lukumäärän ja järjestäytyneisyyden vaihtelut voivat lisätä näiden proteiinien kykyä sitoa runsaasti erilaisia ligandeja kuten RNA:ta, DNA-RNA-hybridejä jopa proteiinejakin, mistä saa käsitystä tämän proteiiniperheen hunktionaalisesta monipuolisuudesta.

However, variations in the amino acid sequence of the finger domains and spacing, as well as in zinc finger number and higher-order structure, may increase the ability of these proteins to bind multiple different ligands such as RNA, DNA-RNA hybrids and even proteins, thus highlighting the structural and functional versatility of this protein family [6, 7].

DNA:han sitoutumisen lisäksi C2H2-sinkkisormiproteiinit voivat sitoutua RNA:han, mikä luo uuden geenisäätötason yhdistämällä transkriptionaalisia ja post-transkriptionaalisia prosesseja .

Moreover, as well as binding to DNA, a number of C2H2 zinc finger proteins can also bind to RNA, thereby creating an additional level of gene regulation by connecting transcriptional and post-transcriptional regulatory processes [8, 9].

C2H2-sinkkisormiproteiineilla on näiden lukuisten multifunktionaalisten ZF-domeeniensa lisäksi muita konservoituneita domeeneja, jotka osaltaan vaikuttavat proteiinifunktioihin. Näihin kuuluu

BTB/POZ domeeni (Broad-Complex, Tramtrack, and Bric-a-brac/poxvirus and zinc finger)

SCAN-domeeni ( (SRE-ZBP, CTfin51, AW-1 and Number18 cDNA)

KRAB-domeeni (Kruppel-Associated Box) (Tähän TRIM28 rekrytoituu!)

In addition to containing variable numbers of multifunctional ZF domains, most C2H2 zinc finger proteins contain other conserved domains that contribute to the protein functions. These include the BTB/POZ domain (Broad-Complex, Tramtrack, and Bric-a-brac/poxvirus and zinc finger), the SCAN domain ((SRE-ZBP, CTfin51, AW-1 and Number18 cDNA) and the KRAB domain (Kruppel-Associated Box) [10-12].

KRAB-domeeni on vahva transkriptionaalinen repressiomoduli ja se sijaitsee C2H2-sinkkisormiproteiinien aminoterminaalisessa sekvenssissä (N-terminaalissa). Se sitooo korepressorin ja /tai transkriptiofaktoreita proteiini-proteiini-interaktioilla ja niitten myötävaikutuksella se voi vaikuttaa niissä geeneissä, joihin se on sitoutunut, transkriptionaalisen vaimentamisen eli repression.

The KRAB domain is a potent transcriptional repression module and is located in the amino-terminal sequence of most C2H2 zinc finger proteins [13, 14]. It binds to corepressor proteins and/or transcription factors via protein-protein interactions, causing transcriptional repression of genes to which KRAB zinc finger proteins (KRAB-ZFPs) bind [15].

Ihmisellä KRB-ZPF-proteiinit edustavat lähes kolmatta osaa kaikista noin 800 erilaisesta sinkkisormiproteiinista (ZF) ja muodostaa yhden laajimmista transkriptionaalisista säätelijöistä. Todellakin KRAB-domeenin läsnäolosta johtuen (koska se on vahva transkriptionaalinen repressiodomeeni) , useimmillä KRAB-ZFP-perheen jäsenillä on omaa tehtävää alkion kehityksen säätelyssä, solun erilaistumisessa, solun proliferaatiossa, apoptoosissa, neoplastisessa transformaatiossa ja solusyklin säätelyssä.

In humans, KRAB-ZPFs represent approximately one third of about 800 different zinc finger proteins and constitute one of the largest family of transcriptional regulators. In fact, due to the presence of the KRAB domain, a powerful transcriptional repressor domain, most members of the KRAB-ZFPs family have a role in regulating embryonic development, cell differentiation, cell proliferation, apoptosis, neoplastic transformation and cell cycle regulation [16].

On essentiaalisesti kolme päätietä joiden kautta repressoriproteiinit voivat säätää spesifisiä geenejä alas:

(1) perustranskriptiokoneiston estäminen eli inhibitio

(2) aktivaattorifunktion poisto, ablaatio

(3) kromatiinin uudelleen muokkaus, kromatiinin muuttaminen kompaktiksi

Kaksi ensimmäista mekanismia johtuvat repressorin suorasta kontaktista RNApolymeraasiin tai perustranskriptiokompleksin johonkin komponenttiin tai vastaavasti aktivaattoriin.Näitä repressiomekanismeja on tutkittu kauan aikaa prokaryooteilla. Kolmas mekanismi on äskettäin löytynyt ja se vaatii lisäproteiineja, jotka vaikuttavat kromosomaaliseen rakenteeseen. Sellaisista proteiineista on KRAB-ZFP on edustava esimerkki. Se saa hankittua geenispesifisen transkriptionaalisen repressiokykynsä tekemällä interaktion kromatiinia uudelleen muokkaaviin tekijöihin. Tässä katsauksessa koetetaan kuvata muutamien KRAB-ZNF-proteiinien rakenteita ja niitten funktionaalisia piirteitä.

There are essentially three major ways through which repressor proteins can down-regulate specific genes: inhibition of the basal transcription machinery, ablation of activator function and remodelling/compaction of chromatin. The first two mechanisms result from the repressor’s direct contact with RNA polymerase or a component of the basal transcription complex and activator, respectively; these repression mechanisms have long been studied in prokaryotes. The third mechanism was discovered more recently and requires the presence of additional proteins that affect chromosomal structure [17].
KRAB-ZFPs represent such an example of repressor proteins that obtain gene-specific transcriptional repression by interacting with chromatin-remodelling factors. In this review, we will attempt to describe the structural and functional features of some KRAB-ZFPs and in doing so, we will focus on the multiple functions that these proteins have.

Artikkelin ensimmäinen kuva osoittaa tekijän KAP-1 ja se on TRIM 28.
Siis KRAB-ZNF rekrytoi TRIM28 ja TRIM rekrytoi sitten mm. deasetylaasia( Ac-ryhmän poistajaa) ja metyylin siirtäjää.

Fig. (1A)

Zinc finger-mediated binding of a typical KRAB-ZFP to the promoter target gene. (B) Recruitment to chromatin of co-regulators and ATP-dependent activities that modify chromatin (PRMTs,HDACs, SETDB1, NuRD) mediated by KRAB/KAP-1 complex.

Muistiin olennaisesta KRAB-domeenista 7.2. 2018 klo 13:56.

Tätä alla olevaa en suomenna nyt , koska tehtäväni on nyt vain kartoitella TRIM järjestelmää, jossa TRIM28 on vain yksi TRIM trimmuniteetissa ja ne varmaan toimivat tiimissä.

Pahojakin kuuluu tästä KAP-1 /KRAB proteiinikompeleksista.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25421577

Abstract

KAP1 (TRIM28) is a transcriptional regulator in embryonic development that controls stem cell self-renewal, chromatin organization, and the DNA damage response, acting as an essential corepressor for KRAB family zinc finger proteins (KRAB-ZNF).

To gain insight into the function of this large gene family, we developed an antibody that recognizes the conserved zinc fingers linker region (ZnFL) in multiple KRAB-ZNF. Here, we report that the expression of many KRAB-ZNF along with active SUMOlyated KAP1 is elevated widely in human breast cancers.

KAP1 silencing in breast cancer cells reduced proliferation and inhibited the growth and metastasis of tumor xenografts. Conversely, KAP1 overexpression stimulated cell proliferation and tumor growth.
In cells where KAP1 was silenced,
we identified multiple downregulated genes linked to tumor progression and metastasis, including EREG/epiregulin, PTGS2/COX2, MMP1, MMP2, and CD44, along with downregulation of multiple KRAB-ZNF proteins. KAP1-dependent stabilization of KRAB-ZNF required direct interactions with KAP1. Together, our results show that KAP1-mediated stimulation of multiple KRAB-ZNF contributes to the growth and metastasis of breast cancer.

Päivän Sana Samuel Bagsterin kirjasta Valaistu päivä

2018-02-07, 12:18
V M 8:10,11 "- and you shall eat and be full, and you shall bless the Lord your God for the good land He has given you. Take heed lest you forget the Lord your God, by not keeping his commandments, which i command you this day."

tisdag 6 februari 2018

"TRIMmuniteetti"-TRIM kuin skorpioni saaliin kimpussa

TRIM havaitsee retroviruksen ja hyökkää ja asettaa sen proteiinisilppuriin.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283613007468
Ihanteellinen kuva retroviruksen käsittelystä trimmuniteetissa.
Virus hyödynnetään sulatetuista palasistaan.

Kaikki TRIMit eivät toimi samalla tavalla vaan niillä on tehokas cdiversiteetti mikä heijastuu viraalisessa diversiteetissä.
Muta TRIMit yksinään eivät pärjäile vaan ne ovat yksi OSA luonnollsita hetivalmista immuniteettiä päivystämässä kehoa. Niiten toiminnan edellytyksenä on kohtalaisen hyvä yleiskunto, sillä ne ovat proteiineja ja vaativaisia lipidistruktuurien kunnon suhteen. Sokea piste on siinä kohtaa, missä monipuolinen TRIM-järjestelmä on kaapattu patogeenien käyttöön. siis eräänlainen insider- myyräntyö ja evaasio.

TRIM28 geeni on kr.19:ssä. Sillä on KRAB-domeeni.

2018-02-06,16:59

TRIM Geenit kiinnostuksen kohteena.

http://www.vetenskaphalsa.se/lund-adopterar-kromosom-19-i-projektet-hupo/

Siinä vaiheessa kun se retroviruspandemia oli alkanut herättää yleistä huolta, etsin artikkelia aiheesta, miten keho voisi pärjäilä retroviruksen puhdistamisessa kehosta lopullisesti, sillä olihan hyvät virostaattiset menetelmät ja lääkkeet olemassa ja virusta saattoi monin tavoin saada vähenemään, mutta parhaimmassakin tapauksessa se voi kuitenkin jättää genomiin niitä jälkiään ja niistä muodostuu endogeenisiä retroviruksia lopulta. Arvelen ja arvelin että täytyy olla genomissa järjestelmä,joka lukee näitä vierasperäisiä endogeenisiä virusosia ja voi poistaa niitä kehonsisäisesti luonnollisella immuniteetillä jos ne geenit jotenkin saadaan virkoamaan korjausluentaan.Ja varmaan sellaista tapahtuu tiedemiesten tietämättäkin toistaiseksi. Onhan järjestelmällä kuitenkin kehon "itsen" tunnistava järjestelmä apuna.

Tässä kymmennen vuotta sitten löysin ne TRIM ja APOBEC-proteiinit ja nyt oli uusimmassa CANCER- kirjassa näistä myös indexissä ainakin nimi ja pari senttiä asiaa, eli niiden potentiaalinen hyödyntäminen kanserostaatteina tai mikrometastaasien tuhoajana ollaan huomattu, joten nyt aika monta muistiinpanoa ja paljon perustietoa saatavilla internetistä- teen näistä kahdesta proteiinimodulista (TRIM, APOBEC) muistiinpanoja ja suomennan joitain kohtia artikkeleista, joita löydän. Yleistä TRIM-karttaa ei näytä olevan.

TRIM5alfa on varmaan eniten kuvattu, mutta myös tämä TRIM28 kromosomista 19 on selvitetty hyvin pitkälle ja siitä löytää hienoja karttoja, miten se pääsee hiljentämään endogeeniä virusta pysyvästi, irreversibelisti , DNA-rakenteesta ainakin siinä solussa missä se toimii intrasellulaaristi, intranukleaaristi ja intrageenisesti.
Yksi motiivini, miksi tätä kirjoitan, on sekin, että näistä noin sadasta TRIM geenistä ja kymmenistä TRIM-proteiineista voi löytyä aiheita nuorille tutkijoille ja monia seikkoja, joita voidaan hyödyntää lääketieteessä, kun kerran vanhemman lääkekehittelyn puolelta ei ole paljon mahdollisuutta tuottaa lisää terveyttä, niin ehkä kehon resurssien löytämisellä ja esiinkehkeyttämisellä voi avata jonkin uuden kanavan, uuden ajattelutavan voittaa esim syöpäsoluja.
Tämä järjestelmä on jyllännyt myllänyt miljoonat vuodet ja pitänyt ihmiskuntaa hengissä ja elinkykyisenä ja virukset kilpailevat sen kanssa keksiäkseen evaasion miten voittaa niitten strategia. Evoluutiotaistelu virusten ja TRIM-proteiinien kesken on tosi affektiivinen. (Trimmuniteetin jäljiltä voi jäädä "geneettinen arpi"genomiin- se hiljennyskohta, ja se voi myöhemmin tulla aiheuttaamaan syövän kehittymistä, arveltaan uusimmassa Cancer- kirjassa. Sellainen hiljennys ikäänkuin primeeraa kohdan).

Mahdollisesti retrovirusevoluutio virusten puolelta on sellainen isku ihmiskunnan selkään, josta nykyajan oloissa huonommin selviää. Yhden sadan vuoden evoluutio immunologisessa puolustautumisessa on lyhyt aika.

TRIM- antiviraalit proteiinit ovat luonteeltaan DNA:n geenien transkription tukahduttajia, kun on kyse endogeenisesta retroviruksesta tai exogeenisesta retroviruksesta. ( Trim5alfa sytosolin puolella on dynaaminen, ikäänkuin solun päivystäjä, se kulkee joko saltatorisesti tai pitkää matkaa yhteensuuntaan solulimassa 2 um/sek ja voi havaita retroviruksen sen tultua soluun. Sitä on tutkittu eniten näsitä TRIM proteiineista, ehkä. Arvelen että niillä on yhteistoiminta kartta, mutta ensin tarvitsee tietää- kaikki modulin yksilöt- taitaa olla yhtä suuren työn takana kuin virusten taksonominen kartta) .

Genomiassa on yksistään tälle päivän aiheen TRIM-proteiinille, TRIM28, noin 7000 sellaista kohtaa , johon se voi kiinnittyä ihmisgenomissa. Kuitenkin jos on TRIM28-puute, vain harva isäntäkehon geeni vaikuttuu. Suhteellisen vähän TRIM28 kohdemolekyylejä tunnetaan, vaikka tiedetään millä prevalenssilla sille esiintyy kiinnittymiskohtia. Hiirikokeista on havaittu, että TRIM 28 aiheuttaa irreversibelin hiljentymisen hiiren retroviruksessa. TRIM 28 menee DNA:han kohtaan, joka on monta kb:ta promoottorista poispäin geenin 3’päätyyn ja kytkeytyy promoottoriin, vaikuttaa histoniasetylaation poistumista rekrytoimiensa entsyymien avulla ja sitten sallii entsyymien metyloida intrageenisen kohdan pysyvästi hiljaiseksi. TRIM28 on KRAB-ZFP perheen jäsenen rekrytoima ja nämä KRAB-ZFP omaavat kohdekeenit DNA.ssa. Siinä perheessä taas on runsaasti jäseniä.

https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTP-kpn21fWcjGhTQF63IzuXdfg0LAoJSxVbnL7aSiioP_BV_shQQ

TRIM28-rakenteesta löysin toisenkin selkeän kuvan netistä ja toivon voivani löytää sen tähän linkiksi.

KRAB-sinkkifinger proteiini on se TRIM28-domaaniliite, joka stabiloi TRIM28:n DNA- säikeeseen. KRAB-domeeni on lyhennys sanoista Krüppel-associated Box Domain. SFP tarkoittaa Zinc Finger Protein.

KAP-1 on sama kuin TRIM28 eli KRAB:iin assosioituva proteiini.

Nämä KRAB-ZFP-proteiinit ovat suurin transkriptionaalisten tukahduttajien perheistä ja ne vastaavat retroviraalista immuniteetista Ihmisella ja hiirellä niitä tunnetaan 400.

TRIM28 rakenteen domaanit ovat seuraavat.

N-terminaalissa on RBCC, joka sitoo KRABB, joten se on “KRABB-domeeni”.

KRAB-domaani rekrytoi TRIM28:aa.

Kun TRIM28 homodimerisoituu, se sitoo KRAB-domaania motiivillaan joka on RBCC ( siinä on 2 B-Boxia, Coiled Coil muodostuma, helikaalinen)

Sinkkisormimotiivi ZFP sitoutuu DNA:han suoralla kohdespesifisyydellä.

RBCC-domaanin jälkeen tulee HP1-domaani. Siinä on hydrofobinen PxVxL pentapeptidi, joka sitoo rekrytoitunutta heterokromatiiniproteiinia1, HP1. Tämä on interaktio, joka on essentielli sekä tumaretentiossa että geenirepressiossa.

TRIM28 C-terminaalissa on PHD, joka puolestaan rekrytoi kromatiinia modifioivia entsyymeitä spesifistä metyylitransferaasia ( lisää Me-ryhmän) ja histonideasetylaasia (poistaa Ac- ryhmän) . Millä mekanismilla taas TRIM28 pystyy näitä entsyymeitä rekrytoimaan?
Tässä kohtaa tarvitaan SUMO apua. SUMO tarkoittaa pieniä ubikitiinin kaltaisia muokkaajia.

PHD-domaani on siis SUMO-proteiinista riippuvainen. Tämä PHD-domeeni on intramolekulaarinen E3 ligaasi SUMO:lle ja saa aikaan autosumoilaation viereiseen bromodomaaniin.

( Vain muutamat TRIM-proteiinit käyttävät tätä SUMO-järjestelmää: ne ovat TRIM19 (PML), TRIM22, TRIM27, TRIM28 ja TRIM32).

Tämän TRIM28:n rekrytoimat entsyymit ovat nimiltään: kromatiinin uudelleen muokkaaja

Histoni3Lysiini9 (H3K9)-spesifinen metyylitransferaasi SETDB1/ESET (metyylin lisääjä)

ja nukleosomin uudelleen muokkaaja ja histonin deasetyloija ( asetyylin poistaja) NURD komponentin CHD3/Mi2alfa, joka liittyy histonideastylaasiin HDAC ja HDAC2.

Mitä siis seuraa TRIM28:N kromatiiniin rekrytoimisesta?

RNApolymeraasiII:n sitoutuminen

Irreversibeli (palautumaton) hiljentymä (silencing)

De novo metylaatiomalli DNA:han.

Vuonna 2013 Rowe et al tutkimuksesaan totesi, että TRIM-28 välitteinen DNA-repressio ( tukahuttaminen) ja siitä seuraava DNA-metylaatio ovat ilmeisesti palautumattomia hiiren ES soluissa, kun TRIM kohteena on endogeeninen retrovirus. Tällaisia kohteita TRIM28:ll tiedetään vain harvoja, vaikka 7000 kohtaa genomissa voi sitoa TRIM28:aa.

Alkion kehityksessä TRIM28 on tärkeä Se välittää endogeenien retrovirusten tukahduttamisen (repression) TRIM28-puute on alkiolle letaali.

Wt alkioissa fertilisaation jälkeen tapahtuvaa massiivia genominlaajuista demetylaatiota ( metyylien poistamista) seuraa selektiivisen remetylaation ( tarkennettu, valikoiva uudelleen metyloitumis) ohjelma.

YksittäinenDNA-säie ssDNA liipaisee esiin mallintunnistusohjelmat, mistä TRIM28 saa myös oman kriittisen paikkansa isäntäkehon luonnollisen immuunivasteen säätelyjärjestelmissä.

Siis jos virus ehtii käänteiskopioida RNA:nsa ja on ssDNA:ta, TRIM28 liipaistuu, käsittääkseni.

Muistiin 6.2.2018 .

1. LINKKI

2017 Jun;74(11):2055-2065. doi: 10.1007/s00018-017-2454-8. Epub 2017 Feb 3.

Silencing of endogenous retroviruses by heterochromatin.

Groh S¹, Schotta G².

Abstract

Endogenous retroviruses (ERV) are an abundant class of repetitive elements in mammalian genomes. To ensure genomic stability, ERVs are largely transcriptionally silent. However, these elements also feature physiological roles in distinct developmental contexts, under which silencing needs to be partially relieved. ERV silencing is mediated through a heterochromatic structure, which is established by histone modification and DNA methylation machineries. This heterochromatic structure is largely refractory to transcriptional stimulation, however, challenges to the heterochromatic state, such as DNA replication, require re-establishment of the heterochromatic state in competition with transcriptional activators. In this review, we discuss the major pathways leading to efficient establishment of robust and inaccessible heterochromatin across ERVs.

KEYWORDS:
Atrx; Daxx; ERV restriction; H3K9me3; Retrotransposons; Setdb1; TEs; Transposable elements; Trim28

2. LINKKI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29198826

SOLUSYKLI

Leta i den här bloggen

torsdag 8 februari 2018

Päivän sana Samuel Bagsterin kirjasta valaistu päivä

TRIM27 (Kr.6p22.1), RFP, RNF76. (Alaryhmä C IV PRY/SPRY) Atyyppinen PTEN-polyubikitinaatio

( RINGfingerproteiinien luettelossa on lähemmä 200-300 RNF. Keräsin niitten luettelosta 227 RNF ja pienempi osa niistä on myös TRIM-proteiineja (tripartite motif).

TRIM27 omaa myös nimen RFP, Ret finger protein

TRIM27, (Kr.6p22.1), RFP, RNF76 ( C IV alaryhmä, PRY/SPRY)

Related articles in PubMed

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?

onsdag 7 februari 2018

TRIM35,Kr. 8p21.2.Funktio ollut tuntematon.

TRIM28 ja KRAB-ZNF- proteiiniperheestä (2013)

KRAB-Zinc Finger Proteins: A Repressor Family Displaying Multiple Biological Functions

Abstract

Päivän Sana Samuel Bagsterin kirjasta Valaistu päivä

tisdag 6 februari 2018

"TRIMmuniteetti"-TRIM kuin skorpioni saaliin kimpussa

TRIM28 geeni on kr.19:ssä. Sillä on KRAB-domeeni.

Etiketter

Sidor

Om mig